[发明专利]EZH2特异性抑制剂在治疗哮喘的用途

说明书

本申请涉及通过EZH2特异性抑制剂(优选为GSK343)治疗哮喘。

技术领域

本发明涉及通过EZH2特异性抑制剂来治疗哮喘和包含EZH2特异性抑制剂的药物组合物。具体来讲，本发明涉及通过GSK343治疗哮喘和包含GSK343的药物组合物。

背景技术

哮喘是儿童中最常见的慢性肺部炎症疾病之一。哮喘的发展涉及许多类型的免疫细胞，如T细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞¹。T helper2(Th2)细胞因子的产生在哮喘的发病机制中起主要作用。Th2淋巴细胞还通过刺激体液免疫反应增加IgE的合成²。不变的自然杀伤性T(iNKT)细胞的特点是表达由小鼠的Vα14/Jα18或人类的Vα24/Jα18组成的不变的T细胞受体(TCR)α链，识别糖脂抗原，释放出大量的1型和2型细胞因子。iNKT细胞推动了小鼠哮喘样肺部病理的发展³，并且在哮喘患者中发现过敏原挑战后iNKT细胞的增加⁴，表明iNKT细胞在哮喘中起着重要作用。虽然iNKT细胞在哮喘中的作用已经研究了很多年，但iNKT细胞如何调节这种疾病的发病机制还没有得到明确的阐明。

原粒蛋白(PGRN)，也被称为粒蛋白-表皮素前体，首先被认为是伤口愈合的生长因子。随后，PGRN被发现在其他细胞类型中表达，包括巨噬细胞、神经元和软骨细胞⁵。在类风湿性关节炎(RA)中，PGRN通过与肿瘤坏死因子(TNF)受体结合发挥抗炎作用，从而拮抗TNF-α信号传导^6,7。此外，哮喘患者的血清PGRN水平低于健康对照组⁸。此外，巨噬细胞衍生的PGRN诱导小鼠NKT细胞产生Th2细胞因子，这在过敏性气道炎症发展过程中至关重要⁹。然而，PGRN如何调控iNKT细胞及其Th2细胞因子的产生仍然未知。

EZH2(Enhancer of zeste homolog 2)属于多瘤抑制复合体2(PRC2)蛋白家族，它能使活塞-H3的赖氨酸27发生甲基化(H3K27me3)¹⁰，它还能修饰非组蛋白，如VAV1和TALIN，这对肌动蛋白聚合和细胞迁移很重要^11,12。以前的研究表明，EZH2抑制iNKT细胞诱导Th2细胞因子，驱动小鼠哮喘样肺部病变，这是通过iNKT细胞中原白血病锌指(PLZF)的甲基化依赖性泛素化而发生的¹³。

在本发明中，我们利用PGRN基因敲除(KO)小鼠研究了PGRN在iNKT细胞中调节Th2反应的分子机制。在这些小鼠中，我们发现尽管iNKT细胞的比例增加，但iNKT细胞的数量和IL-4的产生却减少了。有趣的是，EZH2的表达增加并导致PLZF的下调。此外，EZH2抑制剂GSK343的表达可以挽救NKT2细胞分化、IL-4产生和PLZF表达的缺陷。所有这些研究都阐明了一个新的途径，即PGRN通过上调EZH2的表达来调控NKT2细胞。这项研究还确定了哮喘治疗中一个潜在的新的药物作用靶点。

发明内容

第一方面，本发明提供了一种EZH2特异性抑制剂，优选GSK343，在制备治疗哮喘的药物中的用途。

第二方面，本发明了一种用于治疗哮喘的药物组合物，包括EZH2特异性抑制剂，优选GSK343，和药学上可接受的载体。

附图说明

图1：PGRN缺失损害iNKT细胞的发育