[发明专利]一种盐酸依匹斯汀杂质的制备方法

说明书

本发明提供了一种盐酸依匹斯汀杂质的制备方法，涉及医药技术领域。盐酸依匹斯汀杂质7‑氯代依匹斯汀，结构式如式Ⅰ所示。本发明通过以化合物2‑氨基‑5‑氯二苯甲酮为原料逐步合成7‑氯代依匹斯汀，操作简单、选择性好、纯度高、收率高，通过对依匹斯汀杂质的制备，为依匹斯汀杂质的定性和定量分析提供对照品，从而提高依匹斯汀的质量标准，为依匹斯汀的安全用药提供重要的指导意义。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸依匹斯汀杂质的制备方法。

背景技术

盐酸依匹斯汀(3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓盐酸盐)是组胺H1受体拮抗剂，对组胺、白三烯C4、PAF、5-羟色胺均有抑制作用，还能抑制组胺、慢反应物质A(SRS-A)化学介质的释放，临床可用于过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒症、痒诊、伴有瘙痒的寻常型银屑病及过敏性支气管哮喘的防治。常见的不良反应有过敏、嗜睡、消化系统症状和肝功能异常。其结构式如下：

3-氨基-7-氯-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂是依匹斯汀成品中所含的杂质之一，称为7-氯依匹斯汀，结构式如下所示：

该杂质为依匹斯汀的7位氯代杂质，结构与依匹斯汀极为类似，引入之后难以除去，有必要获得对照品以完善质量研究，从而提高依匹斯汀的质量标准，为依匹斯汀的安全用药提供重要的指导意义。

7-溴依匹斯汀可通过依匹斯汀游离碱与溴单质反应得到(详见CN107118216A)，但由于氯单质太过活泼，反应得到的产物纯度极低，产物极性极大，只能通过制备液相纯化产品，但分离得到的主要产品经确认并非预期结构，故无法参考7-溴依匹斯汀的制备方法获得7-氯代依匹斯汀，有必要开发新的制备方法。

鉴于此，本发明基于现有技术存在的问题，公开了一种盐酸依匹斯汀杂质，7-氯依匹斯汀的制备方法，可以实现操作简单、选择性、好、不使用剧毒物质，得到的7-氯依匹斯汀纯度高，收率好。

发明内容

根据《ICH Q3A(R2)：新原料药中杂质》的相关要求，用准确法计算(杂质对照品外标法或主成分+校正因子自身对照法)某杂质含量时，需要控制单个的或某些已明确的杂质含量在0.15％以下，保证临床的安全性问题。因此，7-氯依匹斯汀杂质的制备对于该杂质的检测、确证和质量控制具有重要意义。

基于此，本发明的目的是提供一种盐酸依匹斯汀杂质的制备方法，该方法操作简单、选择性好，得到的7-氯依匹斯汀纯度高，收率好。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种盐酸依匹斯汀杂质的制备方法，包含以下步骤：

S1、式Ⅱ化合物(2-氨基-5-氯二苯甲酮)溶于有机溶剂中，加入水合肼，反应，加入强碱继续反应，得到式Ⅲ化合物，所述式Ⅱ化合物与水合肼的摩尔比为1：5-1：20，所述式Ⅱ化合物与强碱的摩尔比为1：5-1：20；

S2、式Ⅲ化合物溶于有机溶剂中，加入缚酸剂和2-氯乙酰氯反应，得到式Ⅳ化合物，所述式Ⅲ化合物与氯乙酰氯的摩尔比为1：1.0-1：1.2；

S3、式Ⅳ化合物和脱水剂、有机溶剂混合，反应，得到式Ⅴ化合物，所述式Ⅳ化合物与所述脱水剂的摩尔比为1：5-1：12；

S4、式Ⅴ化合物、酞酰亚胺钾、有机溶剂混合，反应，得到式Ⅵ化合物，所述式Ⅴ化合物与酞酰亚胺钾的摩尔比为1：1.0-1：1.2；

S5、将式Ⅵ化合物、有机溶剂、水、硼氢化钠混合，反应，加入甲醇、氢氧化钠溶液，继续反应，得到式Ⅶ化合物，所述式Ⅵ化合物与硼氢化钠的摩尔比为1：2-1：8，所述氢氧化钠溶液浓度为10-50％；