[发明专利]腺苷酸环化酶抑制剂NB001在制备治疗偏头痛和焦虑药物中的用途

说明书

本发明提供了腺苷酸环化酶抑制剂NB001在制备治疗偏头痛和焦虑药物中的用途。所述抑制AC1的药物为NB001或其可药用盐、溶剂合物；所述NB001即5‑((2‑(6‑氨基‑9‑H‑嘌呤‑9‑基)乙基)胺基)戊烷‑1‑戊醇，结构式为：。本发明为皮层LTP有助于偏头痛相关的疼痛和焦虑提供了强有力的证据，而抑制皮层兴奋性的药物，如NB001，将成为未来治疗偏头痛的潜在新药。

技术领域

本发明涉及腺苷环化酶抑制剂用于治疗偏头痛和焦虑医药用途，特别是腺苷酸环化酶抑制剂NB001在制备治疗偏头痛和焦虑药物中的用途。

背景技术

偏头痛是慢性疼痛的一种主要形式，它经常存在相关的共病，如体感扩散性异常性疼痛和焦虑。偏头痛及其相关的异常性疼痛和焦虑的中枢机制尚不清楚。通过利用偏头痛动物模型（硬脑膜炎症刺激引起的三叉血管模型），先前的研究表明，硬脑膜炎症触发伤害性阈值的降低和神经元对伤害性和非伤害性刺激的反应的增强。这些研究大多集中在三叉神经节（TG）和丘脑(。例如，成年大鼠丘脑和后丘脑的神经元敏感，对无害和有害的刺激表现出持久的过度兴奋。前扣带皮层（ACC）可能的作用还知之甚少，这是疼痛感知和慢性疼痛的一个关键皮层。最近的人类脑成像研究表明，偏头痛患者前扣带皮层灰质体积减少。此外，家族性偏瘫偏头痛小鼠谷氨酸再摄取的损伤促进了ACC神经元中N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）的峰值的产生，并增强了这些神经元的输出放电。这些发现表明，ACC的兴奋性传递可能在偏头痛中发挥重要作用，但其确切的分子机制仍未被研究。

ACC突触具有高度的可塑性。前扣带回神经可塑性的变化（包括突触前神经递质释放概率的增加，突触后AMPA受体表达的增加）可由不同类型的外周损伤触发，并进一步导致慢性疼痛和焦虑。多种信号分子参与了ACC可塑性的细胞内通路，如NMDA受体、腺苷酸环化酶1（AC1）、蛋白激酶Mζ（PKMζ）和AMPA受体。在这些靶点中，AC1被认为是治疗慢性疼痛的选择性靶点。与离子通道拮抗剂引起的共济失调和镇静作用（如NMDA受体）不同，AC1敲除不影响如学习记忆和认知功能等关键生理功能。这些发现强烈表明，尽管之前的大多数研究使用了躯体感觉和内脏疼痛的动物模型，AC1可能作为治疗慢性疼痛的选择性靶点。

在本研究中，我们将炎症介质应用于大鼠的硬脑膜，以建立慢性偏头痛。我们发现，ACC神经元中NMDA和AMPA受体的磷酸化水平增强，且其磷酸化水平与其他形式的慢性疼痛相似。一种选择性AC1抑制剂，NB001，最近被证明在动物和人类中是安全的，局部应用于前扣带皮层或口服，对慢性偏头痛大鼠产生强大的镇痛和抗焦虑作用。我们的研究结果强烈提示，ACC的可塑性调节慢性偏头痛，而AC1可能是未来慢性偏头痛治疗的一个潜在靶点。

发明内容

本发明的目的是提供抑制AC1的药物在制备用于偏头痛和焦虑药物中的用途。

本发明所述的抑制AC1的药物在制备用于治疗偏头痛和焦虑药物中的用途，其特征在于，所述抑制AC1的药物为NB001或其可药用盐、溶剂合物；所述NB001即5-((2-(6-氨基-9-H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-戊醇，结构式为：

 。

所述的抑制AC1的药物在制备用于治疗偏头痛和焦虑药物中的用途，其特征在于，所述抑制AC1的药物包含用于肠道或非胃肠道给药的活性成分，和适宜药学的有机或无机的惰性载体材料。

所述的抑制AC1的药物在制备用于治疗偏头痛和焦虑药物中的用途，其特征在于，所述适宜药学的有机或无机的惰性载体材料包括水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油和/或聚亚烷基二醇。

所述抑制AC1的药物的给药的活性成分剂量为：1 ng/kg至500 mg/kg。