[发明专利]GLP-1受体激动剂关键中间体的手性纯化方法

说明书

GLP‑1受体激动剂关键中间体的手性纯化方法，本发明属于有机化学合成领域，为改善目前工艺路线制备的(S)‑氧杂环丁烷‑2‑甲胺难以得到高纯度产品的问题，本发明提供的技术方案如下：1)式Ⅴ化合物与酸成盐，形成Ⅵ化合物；2)式Ⅵ化合物在碱性条件下进行游离，得到式Ⅷ化合物；本发明的有益效果为：采用本发明一种合成(S)‑氧杂环丁烷‑2‑甲胺的纯化方法，用D‑酒石酸/D‑扁桃酸成盐后产品稳定性好，不易分解开环，再用碱做游离起到手性拆分的效果，使最终产品VIII的ee值达到98％以上，操作方便，避免使用36％浓盐酸高风险溶剂，提高工艺的可操作性。

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种GLP-1受体激动剂关键中间

体纯化方法。

背景技术

化合物A是合成GLP-1受体激动剂的关键中间体,如下图所示：

除此之外，化合物A也是其他GLP-1受体激动剂类似物的关键中间体。

目前相关文献合成化合物A的方法主要是一种方案，其合成路线如下所示，利用脱苄基成盐酸盐然后再游离得到中间体手性胺VI，但是此步反应容易出现两个问题，(1)利用36％浓盐酸成盐容易使含氧四元环开环，反应中控较杂，无法拿出较好的中间体(2)最终得到的手性胺产物VI的ee值偏低，ee值无法达到98％以上，需要进行纯化。

综上所述，作为合成GLP-1受体激动剂类似物的关键中间体，需要高手性纯度的(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺作为原料，然而其目前报道的合成方法不能满足高手性纯度需求，还有较大改进空间。

发明内容

为改善目前工艺路线制备的(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺难以得到高纯度产品的问题，提供一种成盐纯化(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺的新方法。具体包括以下反应步骤：

1)式Ⅴ化合物与酸成盐，形成Ⅵ化合物；

2)式Ⅵ化合物在碱性条件下进行游离，得到式Ⅷ化合物；

其反应线路如下：

具体技术方案如下：

1)向反应釜中加入成盐试剂(1.5eq)，乙醇(7vol)，后在氮气保护下升温到60-75℃，搅拌至溶清，保温滴加化合物V(1eq)的乙醇(3vol)溶液，滴加完毕，保温反应1-4h；

2)反应结束后降温至0-10℃，保温搅拌3h；

3)过滤，滤饼用乙醇(1vol)淋洗，干燥，制得式VI化合物；

4)向反应釜中加入式VI(1eq)和二氯甲烷(5vol)，降温至10-20℃搅拌；

5)控温20℃以下，滴入碱(2eq)的水(4vol)溶液，滴毕，控温10-20℃搅拌3h；

6)反应完毕后，静置分液，水相用二氯甲烷(5vol)萃取；

7)有机相浓缩得到式Ⅷ化合物。

作为优选的，步骤1)所需的成盐试剂可以选择D-酒石酸、D-扁桃酸等，优选D-酒石酸；经过申请人多次试验，并非所有的成盐试剂都是用本发明，比如乙酸结果是未成盐，盐酸则是产物开环。

作为优选的，步骤5)所述的所需的碱为氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢氧化钠。

本发明的有益效果为：