[发明专利]芍药苷类化合物与川陈皮素的组合物及其应用

说明书

本发明涉及芍药苷类化合物与川陈皮素的组合物及其应用，本发明采用人非小细胞肺癌A549和人黑色素瘤细胞A375作为癌细胞模型，研究芍药苷类化合物协同川陈皮素对A549和A375肿瘤细胞株增殖或细胞迁移的影响，为发展天然药物提取物联合治疗肿瘤提供数据。结果表明，芍药苷类化合物对人非小细胞肺癌A549和人黑色素瘤细胞A375增殖有明显的抑制作用，并影响其迁移能力，与川陈皮素协同作用于A549细胞、A375细胞则可起到联合增效的作用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及芍药苷类化合物与川陈皮素的组合物及其应用。

背景技术

癌症即恶性肿瘤，是来源于上皮的一群恶性增长的细胞，因其细胞无序，可进行无节制的生长，是目前人类疾病中导致死亡的第一死因^[1]。中医药治疗癌症有着独特的优势，是目前改善癌症治疗的重要手段。中医理论认为，气滞、血瘀、经脉淤阻等是肿瘤产生的病机，血瘀多伴随肿瘤出现，因而活血化瘀是中医药治疗癌症的主要方法和思路。

肺癌患者中绝大多数为小细胞肺癌(Non-smallcelllungcancer)，发病率和死亡率较高并逐年上升^[2]。西医多以手术切除、放、化疗、靶向药物治疗等方法治疗非小细胞肺癌，虽取得了很大发展，但治疗副作用十分明显，如经典疗法中用含铂双药化疗或化疗联合靶向治疗会使患者白细胞、血小板减少、贫血、恶心、呕吐、严重脱发等，严重加重患者生理和心理负担^[3]。天然药物有着耐药低、毒副作用小、安全性高等优势，近年来发现众多天然药物提取物对非小细胞肺癌有着一定的抑制作用，如用不同浓度的黄芪甲苷作用于A549细胞可显著抑制其增殖，具有浓度依赖性^[4]。采用不同浓度的姜黄素刺激A549细胞，发现姜黄素可降低β-catenin基因的表达，抑制肺癌细胞血管拟态的形成，进而抑制其增殖^[5]。经鸦胆子苦醇作用后，可抑制A549细胞Nrf2-Notch1信号轴，进而抑制A549细胞的生长^[6]。此外，华蟾素、莪术醇、白花蛇舌草注射液、薏苡仁提取物、丹参提取物、人参提取物等均可用于非小细胞肺癌的治疗^[7]。

黑色素瘤(Malignantmelanoma,MM)是含黑色素细胞恶化癌变而成的肿瘤，可发生在任何含黑色素细胞的部位，是发病率增长最快的癌症^[8]，目前西医治疗方法主要有免疫治疗，如采用白细胞介素、干扰素、疫苗及淋巴细胞进行治疗；还可采用BEAF/MEK等抑制剂治疗，如采用维莫拉非尼和达普拉非尼等药物；以及免疫疗法与抑制剂联合治疗，但均无公认的确切治疗效果^[9]。

黑色素瘤多发生于皮肤，也是皮肤癌中恶性程度和致死率最高的癌症，《素问》中记载：“肺主身之皮毛”，中医理论认为皮肤、毛发的健康依赖于由肺所输入的精气，皮肤病其根在肺，因而皮肤病与肺病一起治疗，具标本兼顾之意。我国古代称皮肤癌为“翻花疮”、“癌疮”、“石疽”等，明清两朝用于治疗皮肤癌的中药处方中，除扶正补虚外，应用频率最高的中药是赤芍^[10]，因此，可考虑采用活血化瘀药中的有效成分改善非小细胞肺癌和黑色素瘤的治疗。

赤芍是毛茛科植物芍药(Paeonia lactiflora Pall)或川赤芍(PaeoniaveitchiiLynch)的干燥根。作为一种传统的中药材，赤芍属于清热凉血药，功能清热凉血，散瘀止痛，可治疗血瘀证，根据中医理论，赤芍可应用于癌症。经现代研究发现，赤芍可发挥多种药理作用，如具有保护神经细胞和抗抑郁^[11]、抗动脉粥样硬化^[12]、降血糖、血脂、治疗肾损伤^[13]、抗肿瘤等作用^[14]，现已证实，其抗肿瘤物质基础为赤芍总苷^[15]，包括单帖类的芍药苷、去苯甲酰芍药苷、芍药内酯苷、氧化芍药苷，三萜类的齐墩果酸、桦木酸、β-谷甾醇，黄酮类的山奈酚等，此外，还有少量的鞣质、酚酸、糖、挥发油和生物碱类^[16]。