[发明专利]旋毛虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂在急性心肌梗死及其后心室重塑方面的应用

说明书

本发明公开了旋毛虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂在急性心肌梗死及其后心室重塑方面的应用，属于药物化学技术领域。本发明提供了一种可以预防、缓解和/或治疗急性心肌梗死及其后心室重塑的药物，此药物的有效成分为旋毛虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂Cystatin，简称rTs‑Cys。rTs‑Cys可以有效延缓急性心肌梗死及小鼠炎症反应、减小心肌梗死面积，改善心功能恶化及逆转脏器病理损害，为临床治疗急性心肌梗死及其后心室重塑提供新的思路。

技术领域

本发明涉及旋毛虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂在急性心肌梗死及其后心室重塑方面的应用，属于药物化学技术领域。

背景技术

心肌梗死(myocardial infraction，MI)是一类由于冠状动脉血流急剧减少或中断，使相应心肌发生严重而持久的缺血缺氧，最终导致心肌缺血性坏死并以非感染性免疫反应为基础的疾病。随着人们生活方式的改变及人口老龄化，心血管疾病尤其是心肌梗死导致的充血性心力衰竭和恶性心律失常，在全球范围内都有着极高的发病率和死亡率，严重威胁人类健康。近年来随着溶栓、心脏介入手术的广泛开展及药物治疗在MI治疗中的迅猛发展，MI患者的预后有了极大改善，但仍有许多患者由于各种原因未能及时进行血运重建，心肌发生了不可逆的死亡，引起心室重塑(Ventricular remodeling,VR)，导致心功能恶化，并最终发展为心力衰竭。心室重构的发生不仅取决于梗死面积大小，且与炎症细胞的浸润及梗死心肌的修复均密切相关。因此，有效延缓MI后的炎症反应及逆转过度的心室重构至关重要。

基于“卫生假说”，“蠕虫疗法”即蠕虫及其衍生物防治多种疾病如免疫代谢性疾病和炎症性疾病的策略受到广泛的关注。蠕虫分泌的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，是一类半胱氨酸蛋白酶高效抑制剂。依据氨基酸序列，半胱氨酸酶蛋白酶抑制剂家族被分为Stefins(家族1)，Cystatins(家族2)和Kininogens(家族3)。蠕虫的Cystatin，能够抑制半胱氨酸蛋白酶，既可以抑制宿主体内组织蛋白酶的活性又可以调节宿主的细胞因子来抑制宿主的免疫反应。已有实验证实丝虫以及华支睾吸虫的Cystatin改善小鼠的急性结肠炎症；魏氏棘唇线虫的Cystatin诱导的调节性T细胞过继输注小鼠，能够显著减轻小鼠的结肠黏膜炎；日本血吸虫的Cystatin可以治疗关节炎，脓毒症，结肠炎。旋毛虫Cystatin的cDNA全长序列在基因库里的编号为BQ692489.1，cDNA的全长基因序列的开放阅读框长度为588bp，编码195个氨基酸，理论分子量为45kDa。已有报道证实旋毛虫Cystatin可以治疗脓毒症，结肠炎，但是旋毛虫Cystatin是否可以预防、缓解或治疗急性心肌梗死及其后心室重塑目前还未有人研究。

发明内容

本发明的目的在于提供rTs-Cys在急性心肌梗死及其后心室重塑中的应用。动物实验证实rTs-Cys可以延缓急性心肌梗死及小鼠炎症反应、减小心肌梗死面积，改善心功能恶化及逆转脏器病理损害，为临床治疗急性心肌梗死及其后心室重塑提供新思路。

旋毛虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂Cystatin在制备预防、缓解和/或治疗急性心肌梗死及其后心室重塑的药物中的应用。

在一种实施方式中，所述Cystatin的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示。

在一种实施方式中，所述预防、缓解和/或治疗急性心肌梗死及其后心室重塑包括如下至少一种情况：

(1)降低急性心肌梗死死亡率及心脏指数；

(2)减小心脏体重比及心肌梗死面积；

(3)降低心肌梗死后心肌纤维化程度并延缓心功能损害；

(4)抑制促炎细胞因子水平，增加免疫调节因子的表达；

(5)减少MI小鼠心肌梗死交界区炎性细胞浸润；

(6)降低急性心肌梗死小鼠心肌肌钙蛋白T水平。

在一种实施方式中，所述Cystatin单独作为药物的有效成分。