[发明专利]活性氧响应的无光源光动力学疗法光敏分子及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物化学领域，公开一种活性氧响应的无光源光动力学疗法光敏分子及其制备方法和应用，该分子的结构式如下，制备方法为将THPP与MAPNO在草酰氯作用下反应得到。本发明的活性氧响应的具有乏氧缓解能力的无光源光动力疗法分子稳定性好，在生理环境下分解速度慢，且只有在肿瘤组织高浓度活性氧的刺激下才能分解，激活光敏剂并释放一氧化氮，不会对正常组织产生副作用。同时能够舒缓平滑肌细胞缓解肿瘤乏氧，以提升光敏剂的活性氧产生效率；产生较强红色荧光，有实现诊疗一体化的可能，具有功能多样性，可以广泛应用到药物开发中，具有推广应用价值。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及活性氧响应的无光源光动力学疗法光敏分子及其制备方法和应用。

背景技术

光动力学疗法(PDT)是一种利用光敏剂、光、氧气，通过光动力学反应来治疗肿瘤的新型疗法。PDT的最大优点在于两重的选择性。首先光敏剂可以通过包括纳米技术在内的多种手段被选择性地滞留在病灶部位，然后外界光源可以被高时空选择地照射在病灶部位。因此PDT已经成为继手术、放疗、化疗之外治疗肿瘤的第四种微创疗法。而光与氧气是影响PDT疗效的两个重要因素。

针对外界光穿透深度的问题，具有近红外光吸收的单光子或双光子PDT疗法受到广泛关注。这两类PDT的发展都是通过设计新的光敏剂分子使其能够吸收近红外区的低能量光子来产生单线态氧。差别在于，在双光子PDT中，光敏剂的激发是通过同时吸收两个低能量光子来实现的。

如CN114315832A公开了一种全共轭桥联配体，该全共轭双核钌配合物具有极高的稳定性和优异的双光子吸收特性，在红外激发光作用下，能够产生大量的单线态氧，有效提高杀灭癌细胞的效率，且该配合物还具有光热转化特性，能够进一步提高癌细胞的杀灭效率，在肿瘤的光动力治疗和光热治疗中具有广阔的应用前景。

针对内源性氧气不足导致PDT疗效下降的问题，如何避免组织中氧气的快速耗竭也受到人们的广泛关注。在现有光敏剂分子的限制下，为了保证PDT过程中的组织氧气供给，间断性PDT和节律性PDT被提出。在保持相同光剂量的前提下，间断性PDT采用间断性的光照方式来避免氧气的快速耗竭，而节律性PDT通过延长治疗实现和降低光通量密度来维持组织氧分压。

而一氧化氮(NO)是一种内源性的气体信号分子，它能参与生命体中多种生理活动，在生理学和病理学过程中发挥重要作用。例如，一氧化氮参与了神经传递、免疫反应、呼吸作用等过程。一氧化氮还能够舒缓血管平滑肌细胞，增加组织氧气供给，缓解肿瘤乏氧。另外，大量的研究表明，一氧化氮与肿瘤的关系密切，显示出浓度依赖性的肿瘤抑制能力。借助一氧化氮来增强PDT疗效，已成为生物医学领域研究的热点和前沿之一。

如CN104188910A公开了一类一氧化氮的多功能纳米药物体系的制备方法。该纳米体系以二氧化钛纳米粒子、碳量子点或石墨烯量子点等作为载体，金属钌、锰亚硝酰化合物作为外源的NO供体，叶酸、半乳糖分子等为靶向导向基团。该一氧化氮投递纳米体系能选择性向特定癌细胞光控投递一氧化氮，在有关体内NO缺乏引起的疾病治疗及光动力学疗法(PDT)等领域具有潜在应用前景和商业价值。

不论是单光子还是双光子PDT，现在所报道的所有光敏剂都需要外界光照参与才能实现肿瘤细胞的抑制效果，而且对胰腺癌、肝癌在内的多种深层肿瘤的治疗效果较差。此外现有光敏剂功能较为单一，很难实现气体治疗与实时诊断的高度统一。因此活性氧响应的气体增强无光源光动力学的药物分子的设计与开发在疾病治疗具有重要的意义，也具有广阔的应用前景。

发明内容

本发明基于现有技术中光敏剂功能单一且受限于外界光源的问题，提供一种活性氧响应的光敏分子，该分子能够在肿瘤部位高浓度活性氧的刺激下触发内核的光敏卟啉分子与外壳的NO供体，在生成大量活性氧的同时，通过一氧化氮实现肿瘤部位乏氧状况的缓解，进而实现气体增强的无光源光动力学疗法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：