[发明专利]6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹唑啉衍生物及用途

说明书

本发明涉及结构通式(I)6‑(咪唑并[1,2‑a]吡啶‑6‑基)喹唑啉类化合物，其中Rsubgt;1/subgt;、Rsubgt;2/subgt;、Rsubgt;3/subgt;在下文中所定义的化合物作为活性成分的药物组合物、其制造方法和使用方法。本发明提供作为抗肿瘤的化合物，具有抑制人非小细胞肺癌、人红白细胞白血病、人神经母细胞瘤、人乳腺癌活性，这类化合物抑制肿瘤细胞的生长、周期阻滞和诱导癌细胞的凋亡。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹唑啉衍生物和制备方法，以及6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一种脂质激酶，在细胞生长、增殖、生存和代谢等多种生理过程中发挥着关键的调节作用。PI3K通常分为三类(I类、II类和III类)。PI3Kα属于I类，主要包括一个调节亚单位(p85)和一个催化亚单位(p110)。PI3Kα的编码基因PIK3CA的突变是肿瘤中最常见的突变之一，会导致PTEN表达不足或消失以及PI3K下游信号通路的过度活化。由于PI3K信号通路在肿瘤发生、发展和耐药性中的关键作用，针对PI3K的抑制剂引起了广泛的关注。目前，数十种亚型选择性和泛PI3K抑制剂正处于治疗人类恶性肿瘤的不同临床研究阶段。然而，由于PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ在正常组织和免疫细胞中的表达无处不在，所以仍然需要开发选择性的PI3K抑制剂以减少毒性。BRD4是溴结构域蛋白核转录因子家族中的重要一员，BRD4通过结合乙酰化蛋白参与细胞周期调控，调节DNA复制、基因转录，在分化和发育中也发挥着重要作用，并与许多肿瘤的发生密切相关。鉴于BRD4在肿瘤中的重要作用，这使其成为癌症治疗的靶点之一。单靶点抑制剂往往与耐药性、药物筛选效率低和预后差有关，许多肿瘤疾病用单一靶点是无法治愈的。然而，同时干扰双靶点的药物可以作用于同一疾病的多个病理环节和发病机制，产生协同效应，可以提高临床疗效。因此，这类靶向药物的开发已成为抗肿瘤药物的一个新的研究热点。

喹唑啉类化合物是一类具有良好生物活性的含氮杂环化合物，具有多种药理和生物活性，如抗炎、抑菌、抗结核、抗糖尿病、抗人类免疫缺陷病毒和抗癌等作用。喹唑啉化合物中，4-芳胺类喹唑啉在抗癌领域表现出优异的活性。而咪唑并吡啶类化合物是一类非常重要的含氮稠杂环化合物，许多咪唑并吡啶类化合物具有抗细菌、抗病毒、抗微生物、抗肿瘤等活性，咪唑并吡啶由于其有效抑制癌细胞生长的作用，引起了广泛的关注。目前，并无6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹唑啉类衍生物的合成及其相关抗肿瘤应用的相关研究和报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹唑啉衍生物及其抗肿瘤作用的用途。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：结构通式(Ⅰ)6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹唑啉类化合物

其中，R₁选自H、甲基或乙基；

R₂选自乙基环丙烷、2-乙基吡啶、1-乙基-2-氟苯、1-氟-3-甲基苯、1,2-二氟-3-甲基苯、3-甲基-1H-吡唑、4-乙基四氢-2H-吡喃、对二甲苯或甲苯；

R₃选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、1-氟-4-甲基苯或甲基环丙烷。

进一步的，所述化合物包含类似物、药学上可接受的盐、立体异构体和/或溶剂合物。

进一步的，所述化合物选自如下：

(A1)6-(4-((环丙基甲基)氨基)喹唑啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯

(A2)6-(4-((吡啶-2-基甲基)氨基)喹唑啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯