[发明专利]巴洛沙韦酯或巴洛沙韦酸作为VISTA激动剂的医药用途及其药物组合物

说明书

本发明公开了巴洛沙韦酯或巴洛沙韦酸作为VISTA激动剂的医药用途及其药物组合物，本发明首次提出了巴洛沙韦酯或巴洛沙韦酸可以用于治疗自身免疫性疾病，尤其是红斑狼疮、哮喘以及银屑病等自身免疫性疾病，其可以用于制备预防或治疗自身免疫性疾病的药物。本发明提供了巴洛沙韦酯或巴洛沙韦酸作为免疫检查点VISTA的激动剂的应用，具体涉及巴洛沙韦酯或巴洛沙韦酸可以激动免疫检查点VISTA从而发挥治疗红斑狼疮、哮喘以及银屑病等自身免疫性疾病的用途。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及巴洛沙韦酯或巴洛沙韦酸作为VISTA激动剂的医药用途及其药物组合物。

背景技术

T细胞活化抑制物免疫球蛋白可变区结构域(VISTA，V domain immunoglobulinsuppressor of T-cell activation)是B7家族的免疫检查点蛋白，在调节外周耐受，自身免疫，炎症和调节方面起着多方面的作用。

VISTA对T细胞、树突细胞、巨噬细胞和TCRγδT细胞有抑制作用，在多种自身免疫性疾病中负向调节免疫功能。陈列平等发现VISTA在人类系统性红斑狼疮(Systemic lupuserythematosus,SLE)、盘状红斑性狼疮(Discoid lupus erythematosus,DLE)病变及狼疮小鼠模型(MRL/lpr小鼠)皮损区的免疫细胞中均有高表达，发现VISTA是狼疮发生发展的关键因素，激活VISTA可以有效治疗全身性和皮肤性狼疮。(Sci Transl Med.2019,11:522-536)。在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中，应用VISTA阻断抗体(13F3)显著加速疾病进展，加重疾病严重程度(J Exp Med.2011，208:577-592)。在耳部炎症模型中，VISTA通过CD4⁺T细胞发挥抑制免疫功能的作用，VISTA可以调节IL-23/IL-17炎症轴，对银屑病的发展具有重要的作用(Sci Rep.2017:1486)。2020年，本发明人的课题组报道了VISTA缺陷可以加重银屑病样皮肤炎症发生，并且T细胞和树突状细胞数量显著增加(Theranostics,2020,10:10483-10497)。在小鼠实验性哮喘模型中，VISTA缺失促进了嗜酸性粒细胞在肺部的大量积累，导致先天细胞因子(IL-6，MCP-1和TNF-α)和Th2细胞因子(IL-5和IL-13)等气道炎性细胞因子产生增加。用VISTA激动性单克隆抗体治疗可降低哮喘的严重程度，并减轻肺部炎症(CELL MOL IMMUNOL 2017,15(9))。在小鼠胶原抗体诱导的关节炎(collagenantibody induced arthritis,CAIA)模型中发现髓样细胞上VISTA的表达可诱导关节炎，VISTA敲除或用抗VISTA单克隆抗体(8G8)治疗后，小鼠关节损伤减轻(Arthritis Res The2017,19(1):270.)。因此，VISTA在先天免疫和适应性免疫中重要的负向调控作用使其在自身免疫性疾病和炎症反应中发挥着重要作用。

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种慢性自身免疫性疾病，好发于育龄期女性，严重影响人们日常生活。临床表现可以累及全身各系统及组织器官，包括皮肤黏膜、关节肌肉、肾脏、血液、神经等[。SLE的发病机制现在还不完全清楚，大部分学者普遍认为本病具有遗传易感性，受环境、激素、免疫水平等多种因素影响。若治疗不及时，或可造成组织器官的不可逆性损伤，严重者可致患者死亡，目前临床尚不能根治本病，最大程度的减少疾病对各器官系统的损害，延缓病情迅速进展，有效改善预期后果，防止疾病反复发作，是广大学者一直以来追求的目标。目前主要治疗包括糖皮质激素、免疫抑制剂和抗疟药等，长期服用副作用明显，常困扰人们生活。因此，需要开发新型治疗SLE的药物，以满足社会需求。