[发明专利]牛磺熊去氧胆酸在制备机械通气诱导肺损伤治疗药物中的应用、药物组合物和药物制剂

说明书

本发明公开了牛磺熊去氧胆酸在制备机械通气诱导肺损伤治疗药物中的应用、药物组合物和药物制剂，本发明经试验首次揭示了，牛磺熊去氧胆酸能够抑制机械通气导致的炎症因子分泌、炎症细胞侵润、气道阻力增加，从而抑制机械通气诱导肺损伤。提示牛磺熊去氧胆酸可用于制备预防机械通气诱导肺损伤的药物，从而用于机械通气患者等，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于药物研发技术领域，具体涉及到牛磺熊去氧胆酸在制备机械通气诱导肺损伤治疗药物中的应用、药物组合物和药物制剂。

背景技术

多种呼吸道病毒如严重急性呼吸综合征冠状病毒2(新冠感染)感染后部分患者会进入危重症，表现为急性呼吸道窘迫症(acute respiratory distress syndrome,ARDS)乃至呼吸衰竭，需要机械通气提供呼吸支持。尽管随着新冠感染的变异，患病人群中危重症比率、致死率在下降，但危重症患者仍然需要机械通气提供呼吸支持。机械通气虽然可以及时改善患者血氧含量，但又会引起新的肺损伤，即机械通气诱发的肺损伤(ventilator-induced lung injury,VILI)。尽管保护性机械通气策略被广泛应用于ARDS患者，但死亡率仍接近50％。

VILI临床表现主要为炎症反应。为探索VILI的发生机制及可能的治疗靶点，已有大量研究探索机械通气中高拉伸(10％应变)引起气道上皮细胞和免疫细胞的炎症反应，并试图开发靶向TNF、IL等炎症因子的抗体或者小分子药物，不幸的是至今为止针对VILI的药物实验都以临床失败告终，提示需要从新的角度来探究VILI的发生机制。气道平滑肌细胞(airway smooth muscle cells,ASMCs)是气道内对拉伸刺激极为敏感的细胞，在拉伸作用下会发生表型变化参与哮喘等多种慢性气道炎症疾病的病理过程，但ASMCs在VILI中的作用及其信号响应机制有待进一步探究。

近年来在细胞应激响应机制方面，内质网应激为代表的细胞应激响应机制(2014年拉斯克基础医学奖)逐渐被揭示，为探索VILI的力学信号响应机制以及可能的药物作用靶点提供新思路。

内质网在细胞内主要负责蛋白质合成、折叠和修饰，在细胞适应、凋亡等多种细胞行为中发挥重要作用。但当内质网受到外界刺激后，其功能可能会被破坏，导致内质网内部积累大量错误折叠蛋白，进而激活未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)。适度内质网应激能够通过UPR上调抗凋亡分子表达和抑制蛋白质合成，从而恢复内质网正常功能，起到保护细胞的作用；但持续强内质网应激导致的UPR持续活化则上调凋亡分子表达，促进细胞凋亡，在多种慢性炎症性疾病中发挥关键作用，如内质网应激已被证明参与诱导肺损伤。

UPR信号通路由蛋白激酶R样内质网激酶(protein kinase R-like endoplasmicreticulum kinase,PERK)、肌醇需求酶1(inositol requiring enzyme l,IRE1)-α、激活转录因子6(activating transcription factor 6,ATF6)及内质网应激跨膜感受蛋白HSPA5所介导。其中PERK活化减少内质网中蛋白质新合成，IREl、ATF6的活化增加内质网中伴侣蛋白表达，促进错误蛋白的折叠和降解。上述信号通路除了调节内质网稳态，还可以通过下游信号通路(包括IRE1α-XBP1，ATF6和PERK-eIF2-ATF4)在转录上调节C/EBP同源蛋白(CHOP，也称为GADD153和DDIT3)的表达。转录因子CHOP在严重或持续的内质网应激环境中启动炎症因子分泌乃至细胞凋亡。

牛磺熊去氧胆酸临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎、原发胆汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等，未见将其用于机械通气诱导肺损伤的治疗报道。

发明内容

本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。