[发明专利]一种灯盏花素-苦参碱双载药共无定形物及其应用

说明书

本发明提供了一种共载中药活性成分灯盏花素和苦参碱的药物‑药物共无定形物，其处方不含任何辅料，制法简便高效、无需特殊工艺和设备，成本低廉、易于产业化。本发明制得的灯盏花素‑苦参碱共混粉末呈无定形态，其能极其显著地同时提高两种药物的水溶性，并改善难溶性药物灯盏花素的体外溶出性能，有利于进一步制剂成型并提高生物利用度。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种灯盏花素-苦参碱双载药共无定形物，以及所述灯盏花素-苦参碱共无定形物的制备方法和所述灯盏花素-苦参碱共无定形物在制备口服固体速释制剂和常规制剂中的应用。

背景技术

灯盏花素( Breviscapine，BRE) 是从菊科植物短亭飞蓬的干燥全草灯盏花中提取的黄酮类有效成分，为灯盏花的代表性有效成分，是灯盏花乙素（4′, 5, 6-三羟基黄酮-7-葡萄糖酸苷）和灯盏花甲素（4′, 5二羟基黄酮-7-葡萄糖酸苷）的混合物，以灯盏花乙素为主、含量在95%以上。灯盏花素具有广泛药理活性，尤其对心脑血管疾病的临床疗效确切。但灯盏花素属于生物药剂学IV类药物，其水溶性和脂溶性均不佳，口服生物利用度低，而静脉注射体内消除迅速、半衰期短。因此，尽管灯盏花素药用潜力巨大，但其理化性质和药动学性质的不足限制了临床疗效的充分发挥。

苦参碱（Matrine，MAT）又称母菊碱，是一种以六氢吡啶为母体的吡啶衍生物类生物碱，主要提取自豆科槐属植物苦参SophorflavescensAit.、越南槐S.tonkinensisGagnep.、苦豆子S.alopecuroides L.和白刺花S.viciifolia Hance等天然植物。苦参碱药理作用广泛，临床上可用于治疗多种疾病，如在抗肿瘤、关节炎治疗、防肾病防治、心脑血管系统保护及治疗等方面具有良好效果。

提高难溶性药物溶解度和溶出速率的最常用策略之一是将其制成无定形固体分散体，传统的固体分散体将药物高度分散在大量水溶性载体中，存在体系易吸湿、析晶趋向、工业放大生产困难等问题。

现有技术“灯盏花素固体分散体制备工艺筛选”（唐婷等，中国医药导报，19(24)，2022年）公开了一种以泊洛沙姆188为载体、熔融法制备灯盏花素固体分散体的方法，其药物-载体比例为1:5、载药量约为2mg/g，药物存在状态不明。现有技术“新型载体Soluplus^®在灯盏花素固体分散体制备中的应用研究”（解仲伯，广东药科大学，2017年）公开了一种以Soluplus^®为载体、溶剂挥发法或热熔挤出法制备灯盏花素固体分散体的方法，其药物-载体比例为1:9，其中药物呈无定形状态。现有技术CN1408392A公开了一种灯盏花素滴丸的配方及制备方法，其以聚乙二醇6000、硬脂酸、泊洛沙姆188为基质，采用熔融-滴制法制成，载药量为20~30%。上述现有技术均采用本领域人员公知的固体分散体策略用于改善灯盏花素的溶解和溶出性能，其中部分技术能够将药物从结晶态转化为无定形态，但需要大量载体和辅料、载药量受限。

共无定形物是基于无定形药物热力学不稳定的缺点，通过氢键、范德华力等相互作用使药物与另一种化合物形成的单相二元体系，使各组分在分子水平上均匀混合，处于热力学高能态。共无定形物可用于解决难溶性药物面临的诸多需求，如提高溶解度、溶出度和生物利用度、改善释放特性等，甚至调节熔点、增强可压性、掩盖不良气味等。由两种药物组成的共无定形物体系还可能产生协同药理作用、增强疗效，降低单一用药引起的毒副作用、不良反应等，为联合用药提供新的思路。因此，药物-药物共无定形物已经成为联合用药的一种新的技术发展趋势，但两种药物之间也有可能不产生相互作用、而仅形成简单的物理混合物，因此制备产物是否为共无定形物具有不可预知性。