[发明专利]一种N-(叔丁基)-2-(N-乙酰氨基)甲酰胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种N‑(叔丁基)‑2‑(N‑乙酰氨基)甲酰胺类化合物，还提供了N‑(叔丁基)‑2‑(N‑乙酰氨基)甲酰胺类化合物的3CL^pro抑制作用，实验结果表明，本发明合成的化合物对3CL^pro具有较强的抑制作用，其中化合物1、8、13、16和20对3CL蛋白酶的抑制活性最强，IC₅₀均在200nM以下，且化合物1的体外毒性实验表明其安全性要好于阳性对照PF‑07321332和S‑217622，可作为抗冠状病毒药物进行开发应用。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及利用Ugi反应合成一种抑制冠状病毒3CL蛋白酶活性的N-(叔丁基)-2-(N-乙酰氨基)甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

冠状病毒是一类具有囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒，呈不规则形状，颗粒为圆形或椭圆形。

3CL蛋白酶，又称3CL^pro或M^pro，属于半胱氨酸蛋白酶，可以处理多聚蛋白前体pp1a和pp1ab，负责释放大部分非结构性功能蛋白(NSPS)，参与病毒复制转录过程。由于其在冠状病毒生命周期中的关键作用以及在人体细胞中无同源蛋白，使得3CL蛋白酶成为抑制新型冠状病毒的最具吸引力的靶点之一。

目前，已公开了部分抑制3CL蛋白酶活性的药物。例如，辉瑞的奈玛特韦Paxlovid，但其易被肝药酶CYP3A快速代谢降解，导致体内快速失去药效活性。因此需要与利托那韦联用，抑制肝药酶CYP3A活性的能力，保护奈玛特韦在体内不被快速代谢掉，让奈玛特韦发挥药效时间更长，药效更强。Ensitrelvir，是一种非共价小分子3CLpro抑制剂，但其存在致畸的可能性。

发明内容

本发明的目的是提供一种N-(叔丁基)-2-(N-乙酰氨基)甲酰胺类化合物及其制备方法和应用，上述化合物能抑制冠状病毒3CL蛋白酶活性，可用于治疗冠状病毒引起的疾病。

本发明通过以下技术方案实现：

一种N-(叔丁基)-2-(N-乙酰氨基)甲酰胺类化合物，为式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，或者，为所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物；

所述式Ⅰ化合物的结构式为：

其中，R1为吡啶基、吡唑[1,5-A]嘧啶基、1H-四唑基、吡唑基、吡嗪基、1H-咪唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、噻唑基和2-羟基吡啶基中的一种；

R2为2-噻吩基、2-吡咯基、1-甲基-1H-吡唑基、4-(1H-咪唑-1-基)苯基、3-噻吩基、1H-吡唑基、3-呋喃基、4-咪唑基和3-吡啶基中的一种；

R3为4-溴苯基、4-甲基二苯基醚、二苯基甲烷、4-(咪唑-1-基)苯基、3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基、4-苯乙酮基、4-(叔丁氧羰基氨基)苯基和对氨基苯腈基中的一种。

优选的，所述式Ⅰ化合物为如下化合物中的一种：

优选的，所述药学上可接受的盐为式Ⅰ化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。

所述的N-(叔丁基)-2-(N-乙酰氨基)甲酰胺类化合物的制备方法，将取代醛、取代胺、取代酸和异氰酸叔丁酯在溶剂中进行Ugi反应，得到N-(叔丁基)-2-(N-乙酰氨基)甲酰胺类化合物。

优选的，取代醛、取代胺、取代酸和异氰酸叔丁酯的摩尔比为1:1:1:1。

优选的，具体包括如下步骤：