[发明专利]丁酸在制备治疗炎症性肠病引发的贫血药物中的应用

说明书

本申请提出了丁酸在制备治疗炎症性肠病引发的贫血药物中的应用，涉及生物技术领域。丁酸在制备治疗炎症性肠病引发的贫血药物中的应用，本申请中的丁酸可通过抑制Sp1和HDAC1的结合，促进FPN启动子区开放染色质构象的形成，以维持FPN的表达，从而逆转由于肠炎引起的贫血症状。本申请首次发现短链脂肪酸对巨噬细胞铁代谢的调控，通过促进巨噬细胞铁离子输出，缓解炎症性贫血的效应。本申请提出了一条肠道微环境中菌群代谢物调控免疫细胞功能的新模式，有望为临床上IBD患者的贫血治疗提供潜在的新策略。

技术领域

本申请涉及生物技术领域，具体而言，涉及丁酸在制备治疗炎症性肠病引发的贫血药物中的应用。

背景技术

炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)是一种慢性、反复性的肠道炎症，其典型症状主要包括腹痛、腹泻、便血等。此外，肠道炎症还可引发一系列全身症状，主要体现为体重下降、贫血、营养不良等。其中，炎症性贫血(Anemia of inflammation，AI)是IBD患者最常见的并发症之一，可导致患者疲劳、头疼、头晕等症状，严重影响了IBD患者的身心健康。70％以上的IBD患者伴有贫血，其中大部分体现为缺铁性贫血(Iron deficiencyanemia，IDA)，主要由炎症引起的铁离子稳态失衡所导致。铁离子是生命活动极其重要的元素之一，人体中的铁元素可由食物中获取，主要以血红蛋白(Hemoglobin，Hb)的形式存贮于红细胞中，负责运输氧气。此外，铁离子还可与转铁蛋白(transferrin，Tf)结合，或以血红素-血液结合素，或血红蛋白-结合珠蛋白复合物的形式存在于血清及组织微环境中。由于新陈代谢，机体每天都有大量红细胞衰老，凋亡，因此需要足够的铁离子(约20毫克/天)进行血红蛋白的重新合成。然而据估计，人体从饮食中摄取，经由肠道吸收的铁仅为1-2毫克/天，因此铁元素的循环再利用成为补充红细胞的重要途径。铁离子平衡受到多环节的精密调控，而铁代谢相关基因的正常表达和功能是避免贫血发生的必要条件。目前，对于肠道炎症环境下铁离子失衡的分子机制并不清楚，推测的原因包括肠粘膜溃烂导致的出血，炎症导致的细胞铁代谢异常等。针对IBD患者的贫血症状，一般采用口服铁剂或静脉注射铁剂的治疗策略，然而外源性补充铁元素仅是“治标”，且存在吸收率不高、疗效不稳定、不耐受率高等缺点，同时具有加重炎性反应和粘膜损伤等风险。因此，深入阐明肠道炎症引发机体铁离子失衡的机制，并开发相应的治疗策略，是改善IBD患者贫血症状的首要因素。

发明内容

为了解决上述技术问题，本申请的目的在于提供丁酸在制备治疗炎症性肠病引发的贫血药物中的应用。本申请中的丁酸可通过抑制Sp1和HDAC1的结合，促进FPN启动子区开放染色质构象的形成，以维持FPN的表达，从而逆转由于肠炎引起的贫血症状。

本申请解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。

在前期工作中，通过构建DSS结肠炎模型并予以丁酸治疗，发现丁酸能够逆转肠炎引起的贫血症状。在细胞学层面，利用RNA-Seq分析了丁酸对巨噬细胞基因表达谱的影响，发现在若干铁代谢相关基因中，铁输出蛋白FPN可被丁酸诱导明显上调，在功能上则体现为丁酸处理下调了巨噬细胞内铁离子浓度。

在机制层面，发现Sp1蛋白能够结合于FPN的启动子，并招募HDAC1使得FPN启动子区染色质结构紧致，抑制其转录。而丁酸通过抑制Sp1和HDAC1的结合，促进FPN启动子区开放染色质构象的形成，以维持FPN的表达，从而逆转由于肠炎引起的贫血症状。

相对于现有技术，本申请的实施例至少具有如下优点或有益效果：

本申请首次发现短链脂肪酸对巨噬细胞铁代谢的调控，通过促进巨噬细胞铁离子输出，缓解炎症性贫血的效应。提出了一条肠道微环境中菌群代谢物调控免疫细胞功能的新模式，有望为临床上IBD患者的贫血治疗提供潜在的新策略。