[发明专利]一种氟雷拉纳有关物质及其制备方法

说明书

本发明公开了氟雷拉纳有关物质及其制备方法，涉及医药中间体合成技术领域，一种氟雷拉纳有关物质，作为测定氟雷拉纳纯度的标准品，能够保证氟雷拉纳有关物质的结构鉴定和杂质限量的控制，保证氟雷拉纳药品质量和安全性；本发明的氟雷拉纳的制备方法，反应条件温和，合成难度低，绿色环保，总收率能达到40%以上，具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体说是一种氟雷拉纳有关物质及其制备方法。

背景技术

新型兽药氟雷拉纳（Fluralaner）是一种新型异噁唑啉类化合物，主要针对猫﹑狗等动物的体内外寄生虫，是一类高效的杀虫剂。它通过拮抗γ-氨基丁酸受体和谷氨酸受体门控氯离子通道，使氯离子无法渗透进入突触后膜，干扰神经系统的跨膜信号传递，导致昆虫神经系统紊乱，进而死亡。与传统的杀虫剂相比，异噁唑啉类杀虫剂对哺乳动物副作用小，除了对动物寄生虫外，对大多数农业害虫同样具有较好的杀虫活性，有望成为新型农药，市场前景巨大。

为了保障动物的安全和动物源性食品的安全，必须对应用于食品动物的动物专用药品进行严格的质量控制，有关物质的结构鉴定和杂质限量的控制是保证药品质量和安全性的有效方法，因此，对药物中有关物质的研究在产业上具有相当的现实意义。

根据VICH指导原则，兽用专用化学药物（不包括半合成抗生素类）的杂质报告限度0.10%，鉴定限度0.20%， 控制限度0.50%。目前，市场上能购买到氟雷拉纳有关物质种类很少，大部分也无文献报道，但对氟雷拉纳质量研究，有关物质标准品必不可少缺少。因此，开发氟雷拉纳有关物质的合成方法，有很大市场前景。

发明内容

为解决氟雷拉纳的质量监控时需要氟雷拉纳有关物质的问题，本发明的目的是提供一种氟雷拉纳有关物质及其制备方法。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：

一种氟雷拉纳有关物质，其结构式如式I所示：

本发明还包括所述氟雷拉纳有关物质的制备方法，反应路线如下：

，

包括以下步骤：

①以2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯为原料，在极性溶剂中，先用NCS氧化，在有机碱作用下发生取代反应得到关环产物；

②在质子性溶剂和无机强碱作用下，步骤①所得的关环产物水解反应，得到水解产物；

③在极性溶剂中，在缩合剂和有机弱碱作用下，水解产物与2-氨基-N-（2,2,2-三氟乙基）乙酰胺盐酸盐发生缩合反应，得到氟雷拉纳有关物质粗品；所得氟雷拉纳有关物质粗品用有机溶剂纯化，得到氟雷拉纳有关物质。

优选的氟雷拉纳有关物质的制备方法，具体包括以下步骤：

①将1mol 2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯和1~1.5L第一极性溶剂加入反应釜中溶解，分3~5次加入1~1.2mol NCS，加入完毕在15~30℃下反应0.5~2小时，向其中加入1.2~1.6mol有机碱，继续反应0.5~2小时，向其中加入1~2L DCM和1~2L去离子水，搅拌混合后静置分层；将有机层用蒸馏水洗涤然后在35℃下减压蒸馏析出固体；将所得固体用醇类溶剂重结晶，干燥得到关环产物；

所述第一极性溶剂为DMSO、DMF、DMA或THF；

②向步骤①所得关环产物中加入1.5~2L质子性溶剂中，加入2~3mol无机强碱，升温至55~75℃，反应5~8小时，加入4.5~8L去离子水，降温至15~25℃，用盐酸调节pH至0.4~2，搅拌30~60分钟，过滤，将滤饼真空干燥，得到水解产物；

所述质子性溶剂为乙醇、甲醇或水中的一种或者几种；