[发明专利]一种降低舒巴坦杂质的方法

说明书

本发明公开了属于药物合成技术领域的一种降低舒巴坦杂质的方法。步骤如下：以6，6‑二溴青霉砜酸为原料，使用锌粉和硫酸脱溴还原反应得到舒巴坦，反应结束后过滤、萃取、洗涤得到有机相，有机相用过氧乙酸处理，然后使用亚硫酸氢钠淬灭，分相得到有机相再使用双氧水处理，分相得到含杂质低的产物溶液，经过蒸馏，过滤、干燥得到产品。本方法降低了产品中杂质，提升了产品质量，得到的产品稳定性好，色级低，室温放置不再发黄。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种降低舒巴坦杂质的方法。

背景技术

舒巴坦是一种半合成的广谱β-内酰胺酶抑制剂，具有稳定性好、毒性低、抑制酶活性强等特点。由于舒巴坦优异的性能，国内外多家企业和科研单位都在进行舒巴坦合成工艺的研究，但目前国内舒巴坦的合成工艺仍然存在较多问题，特别是产品稳定性差，较长时间放置外观易发黄(现法规要求存放条件为低温冷藏(2～8℃))。因此，亟需开发一种环境污染小，产品稳定性高的舒巴坦合成方法，以提升产品质量和稳定性，。

在CN111848645A、CN111620892、CN106699774中公开了以6-氨基青霉烷酸，次磷酸、亚硝酸钠重氮化反应进行氢化，然后进行氧化的舒巴坦合成方法。

不足之处是，产物杂质含量高，较难得到产品质量高的产品。

在CN111808122、CN102532164、CN103848850、CN104262359、CN109705142、CN109438475、CN106279206中公开了以6-APA为原料，将6-APA双溴代、氧化、还原得到舒巴坦，但其使用危险性较高的溴素；且溴素回收使用副产盐分多，对产品质量和稳定性未给出有效处理方案。

在CN101967155A中公开了一种使用4％-10％高锰酸钾洗涤有机相还原产物，再使用饱和食盐水洗涤得舒巴坦。不足之处是使用高锰酸钾处理会产生锰盐，不利于环保回收处理。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提出了一种降低舒巴坦杂质的方法。具体步骤为：

1)以6，6-二溴青霉砜酸为原料，乙酸乙酯和水作为溶剂，向反应体系加入碳酸氢钠溶液，调节体系pH为5～7，使得6，6-二溴青霉砜酸成盐转移到水相，控制体系温度为-5℃～5℃；其中6，6-二溴青霉砜酸和乙酸乙酯的加入比例为：1：7；

2)待步骤1)反应体系降温到-5℃，一次性加入锌粉，锌粉与6，6-二溴青霉砜酸的摩尔比为2～3:1，缓慢滴加硫酸溶液，过程控制pH4-6，反应0.5～0.7h，反应结束调节pH至1.5～2.0，得到混合相；

3)将混合相进行固液分离，除去锌粉，得到反应液，将反应液分相，水相采用乙酸乙酯洗涤，并收集合并洗涤后的乙酸乙酯，向其中加入过氧乙酸进行脱色，然后用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，收集有机相；有机相中加入过氧乙酸作为氧化剂进行氧化溶液体系内还原性杂质，然后使用亚硫酸氢钠作为还原剂进行还原，除去多余的过氧乙酸。

4)有机相使用双氧水洗涤、无水硫酸镁脱水，过滤分离，将滤液蒸馏，在剩余滤液为原液体积的10～20％，停止蒸发，降温-5～0℃养晶0.5h，过滤经冰乙酸乙酯喷淋洗涤后，干燥得到舒巴坦。

所述步骤3)中过氧乙酸的加入量为溶液体积1～5％；过氧乙酸的浓度为15～25wt％。

所述步骤3)中过氧乙酸浓度为20～24wt％。

所述步骤3)中亚硫酸氢钠水溶液的浓度为20wt％；亚硫酸氢钠水溶液的加入量为过氧乙酸体积的1.2～2倍。