[发明专利]一种小分子化疗药/生物大分子/金属有机框架复合材料的制备方法及其产品和应用

说明书

本发明公开了一种小分子化疗药/生物大分子/金属有机框架复合材料的制备方法：1)以六水氯化铁为金属源和对苯二甲酸为有机配体，通过溶剂热法制备金属有机框架；2)将金属有机框架结构与小分子化疗药在水溶液中混合，在室温下搅拌过夜，加入siRNA搅拌，得到小分子化疗药/生物大分子/金属有机框架复合材料。本发明还提供了上述制备方法得到的小分子化疗药/生物大分子/金属有机框架复合材料及其在制备治疗耐药乳腺癌的药物中的应用。本发明提供的复合材料可以有效负载小分子化疗药和生物大分子，增强铁死亡诱导效果和克服耐药。

技术领域

本发明涉及纳米生物材料与小分子化疗药/生物大分子组合药物的构建及应用，具体涉及一种小分子化疗药/生物大分子/金属有机框架复合材料的制备方法及其产品和应用。

背景技术

癌症是威胁人类生命健康的重要原因之一，如何治疗癌症仍然是一个主要的医学挑战。化疗作为一种主要的癌症治疗手段，主要是使用化疗药引起肿瘤细胞的凋亡或坏死，然而，化疗耐药已经成为临床上化疗失败的主要原因。当肿瘤产生化疗耐药后，肿瘤细胞会通过降低胞内药物浓度、使药物灭活、凋亡抵抗等方式逃避化疗药的细胞毒性作用。然而临床上解决肿瘤耐药的方案是多种化疗药联合使用，一方面该方法效果不佳，另一方面多种药物联合使用引起了严重的毒副作用，因此，针对肿瘤耐药问题没有比较有效的治疗方法。

活性氧物质(ROS)作为一种关键的信号分子，与肿瘤细胞的增殖、转移、凋亡抵抗等密切相关。当肿瘤细胞内氧化还原平衡被打破后，过量的ROS可以引起氧化应激，对肿瘤耐药具有一定作用。铁死亡是一种以脂质过氧化为特征的细胞死亡方式，近年来在肿瘤治疗中发挥巨大的作用。当细胞产生铁死亡时，ROS介导细胞线粒体功能紊乱，可以有效针对肿瘤细胞对凋亡的抵抗，对克服肿瘤耐药具有关键作用。然而，肿瘤细胞内存在高水平的还原型谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)，共同抵御铁死亡的诱导。已经有相关研究可以用过消耗GSH来增强药物铁死亡诱导能力，如公开号为的CN115581710A中国专利公开了一种Fe₃S₄纳米酶，该发明报道的Fe₃S₄纳米酶催化肿瘤微环境中的H₂O₂产生·OH，从而使·OH积累，Fe₃S₄纳米酶能消耗GSH引起肿瘤细胞凋亡及铁死亡，触发了肿瘤细胞的铁死亡过程，最终达到了细胞凋亡及铁死亡协同作用的肿瘤治疗效果。

然而，研究表明随着GSH的消耗，肿瘤细胞会上调GSH合成通路，导致细胞对药物引起氧化应激的抵抗，且通过p53、ATF3等调节因子来调控GSH合成的方法，只能间接影响GSH的表达。因此，开发能够从根源上抑制GSH合成，并同时在细胞内产生ROS诱导铁死亡的药物，将有希望逆转肿瘤细胞耐药状态，用于制备与化疗药复合的新型抗肿瘤药物来克服肿瘤耐药。

发明内容

本发明的目的在于提供一种小分子化疗药/生物大分子/金属有机框架复合材料的制备方法，以及制备得到的复合材料及其在制备治疗耐药乳腺癌的药物中的应用；本发明提供的复合材料可以有效负载小分子化疗药和生物大分子，增强铁死亡诱导效果和克服耐药。

一种小分子化疗药/生物大分子/金属有机框架复合材料的制备方法，所述制备方法包括：

1)以六水氯化铁为金属源和对苯二甲酸为有机配体，通过溶剂热法制备金属有机框架；

2)将金属有机框架与小分子化疗药在水溶液中混合，在室温下搅拌过夜，加入生物大分子搅拌，得到小分子化疗药/生物大分子/金属有机框架复合材料。