[发明专利]LHPP基因在肝癌免疫治疗中的应用及肝癌免疫治疗药物

说明书

本发明提供了LHPP基因在肝癌免疫治疗中的应用及肝癌免疫治疗药物。促进LHPP基因表达的试剂可用于制备肝癌免疫治疗药物。本发明还提供了一种mRNA纳米药物，其由以下方法制备获得：将Meo‑PEG‑Dlinksubgt;m/subgt;‑PLGA溶液、LHPP基因的mRNA水溶液和阳离子脂质体溶液混匀，在搅拌条件下逐滴加入到水中，获得纳米溶液；将所述纳米溶液转移至超滤膜中离心分离。本发明首次发现了LHPP可参与肝癌的免疫治疗，并且和肝癌的生存预后相关。LHPP通过影响自噬调节IFNβ的表达，进而增强STAT1入核，促进肝癌细胞分泌的T细胞相关的趋化因子的表达，最终促进CD8supgt;+/supgt;T细胞浸润。因此，LHPP基因可作为肝癌免疫治疗的新靶点。所述mRNA纳米药物具有在血液中的循环时间较长、在肿瘤中富集量高、mRNA释放速度快和成本低等优点。

技术领域

本发明属于肿瘤免疫治疗技术领域，具体涉及LHPP基因在肝癌免疫治疗中的应用及肝癌免疫治疗药物。

背景技术

化疗是肿瘤治疗的基石，但是化疗药物缺乏靶向性，肿瘤细胞被杀伤的同时正常细胞受到极大损害(肝肾功能障碍/骨髓移植等)，这导致部分患者无法耐受化疗副作用而中断治疗。肿瘤细胞中有多种癌抑制相关基因，抑癌基因在正常细胞中高表达，和肿瘤的发生/发展，侵袭/转移密切相关。现阶段，针对肝癌相关基因的药物主要有小分子激酶抑制剂，如针对多靶点的酪氨酸激酶抑制剂(索拉菲尼，瑞格菲尼，乐伐替尼)。

传统化疗药物缺乏靶向性，易出现副作用，易发生耐药；其它可选的治疗方法(经动脉化疗栓塞，经皮热频消融等)均为有创治疗；而针对肝癌驱动相关基因的小分子激酶抑制剂药效不高，并且容易造成耐药，制备成本高，患者经济负担重。因此，缺乏有效的治疗手段已成为肝癌预后差的原因。

肝癌已被证明具有免疫原性，并且已经为肝癌治疗引入了免疫治疗策略，旨在通过诱导或增强现有的肿瘤特异性免疫反应来选择性地靶向肿瘤细胞。但是肝脏主要倾向于耐受，这在一定程度上可能会对肝癌的免疫治疗带来挑战，这可能跟某些重要基因的缺失相关。因此，寻找肝癌免疫耐受中关键的一些基因，在此基础上寻找解决方案对于肝癌免疫治疗至关重要。

mRNA技术通过核酸在细胞内表达外源蛋白，也就是表面抗原，激活细胞的免疫反应或者以此得到正常的功能蛋白，修复受损基因。但是外源性RNA到达体内肿瘤细胞中需要克服多重生理屏障。因此需要寻找高效率的递送系统帮助mRNA进入细胞。

发明内容

基于此，本发明的目的在于提供LHPP基因在肝癌免疫治疗中的应用及肝癌免疫治疗药物。LHPP可参与肝癌的免疫治疗，其通过影响自噬调节IFN-β的表达，进而增强STAT1入核，促进肝癌细胞分泌的T细胞相关的趋化因子的表达，最终促进CD8⁺T细胞浸润。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案。

促进LHPP基因表达的试剂在制备肝癌免疫治疗药物中的应用。

在一些实施例中，所述肝癌免疫治疗药物为肝癌T细胞免疫治疗药物。

在一些实施例中，所述药物可以促进CD8⁺T细胞浸润。

在一些实施例中，所述药物具有以下效果中的至少一种：(1)促进细胞自噬；(2)促进IFN-β的表达；(3)激活JAK-STAT1信号通路；(4)促进STAT1入核；(5)促进以下趋化因子中的一种或多种的表达：CXCL10、CXCL11。

在一些实施例中，所述促进LHPP基因表达的试剂选自激动剂、过表达质粒载体、载有LHPP基因mRNA的纳米颗粒。

在一些实施例中，所述药物还包含PD1抗体。

本发明还提供了一种肝癌免疫治疗药物，所述药物包含促进LHPP基因表达的试剂及药物学上可接受的辅料。

在一些实施例中，所述药物还包含PD1抗体。