[发明专利]亲脂性5-HT2B拮抗剂

说明书

本申请公开了亲脂性5‑HT2B拮抗剂化合物，所述化合物具有相当的5‑HT2B拮抗和良好的亲脂性，从而可用于治疗中枢神经系统疾病；以及使用所述化合物治疗或预防由5‑HT2B介导的中枢神经系统疾病的方法。

技术领域

本申请公开了亲脂性5-HT2B拮抗剂化合物，所述化合物具有相当的5-HT2B拮抗和良好的亲脂性，从而可用于治疗中枢神经系统疾病；以及使用所述化合物治疗或预防由5-HT2B介导的中枢神经系统疾病的方法。

背景技术

血清素或5-羟色氨酸(5-HT)是神经递质，其在人类和动物的中枢神经系统中具有重要的功能。血清素被发现可调节情绪、食欲、睡眠、肌肉收缩和一些认知功能，包括记忆和学习。血清素通过结合不同的由血清素激活的受体，也称为5-HT受体来发挥作用。它们是一组在中枢神经系统(CNS)和周围神经系统中发现的G蛋白偶联受体(GPCRs)和配体门控离子通道(LGICs)。

5-HT2B是由5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C组成的5-HT2家族中的三种亚型之一。5-HT2B受体广泛分布于哺乳动物外周组织，例如心脏、骨骼和血管肌、脂肪组织、肠、卵巢、子宫、睾丸、肝脏、肺、胰腺、气管、脾、胸腺、甲状腺、前列腺和唾液腺，以及CNS中。

但是，为了抑制或拮抗中枢神经系统(CNS)中过量5-HT2B，要求5-HT2B受体拮抗剂具有良好的亲脂性。期望亲脂性良好的5-HT2B拮抗剂能够渗透经过血脑屏障(BBB)，从而作用于CNS。

亲脂性是一种能对化合物的吸收、分布、代谢、排泄、毒性以及药理活性产生重大影响的属性。亲脂性作为一种重要的药物分子属性，已经有几十年的研究和应用历史，它能被快速测量或准确计算。化合物的亲脂性通常用辛醇/水的分配LogP来估算。而且，LogP被用来预测化合物在血脑屏障(BBB)的通透性[Development of a new physicochemicalmodel for brain penetration and its application to the design of centrallyacting H2 receptor histamine antagonists. Journal of Medicinal Chemistry, 31,656-671]。一般而言，cLogP增加，则血脑屏障渗透性通常升高。

WO2015158214A1或其国家阶段CN106660972A披露了一系列5-HT2B拮抗剂化合物，其可用于治疗具有以增强或不希望的5-HT2B受体信号传递为特征的障碍。

但是，仍期望提供活性或性能改善并且亲脂性良好的5-HT2B拮抗剂。

发明内容

基于WO2015158214A1的5-HT2B拮抗剂化合物，特别是进一步修饰WO2015158214A1中的化合物3-I (即3-((4-氨基-1,3,5-三氮杂螺[5.5]十一碳-2,4-二烯-2-基)氨基)苯甲酸乙酯ethyl 3-((4-amino-1,3,5-triazaspiro[5.5]undeca-2,4-dien-2-yl)amino)benzoate)或WO2015158214A1中的化合物3-e2(即N4-(3-溴苯基)-1,3,5-三氮杂螺[5.5]十一碳-1,3-二烯-2,4-二胺N4-(3-bromophenyl)-1,3,5-triazaspiro[5.5]undeca-1,3-diene-2,4-diamine)中的氨基有望改善化合物的亲脂性(或疏水性)并且保持5-HT2B拮抗活性，从而期望所修饰的化合物用于治疗中枢神经系统疾病，为此实现了本发明。

第一方面，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐、对映异构体或溶剂化物

其中

R为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或烷氧基羰基；