[发明专利]一种2’-脱氧核糖核苷立体选择性合成的方法

说明书

本发明公开了一种立体选择性合成β‑2'‑脱氧核糖核苷的方法。该方法利用糖基给体上的二苯基次磷酰基作为远程导向基团，使它与糖基异头位形成桥环中间体，通过屏蔽糖环同侧使糖基受体只能从与该基团异侧的一面对糖基给体异头位进行亲核进攻，从而实现异侧的立体选择性糖苷化。该方法可以高效控制糖苷化反应的立体选择性和区域选择性，尤其对于C‑2'没有邻基参与基团的核苷衍生物的合成，表现出了巨大的优势。该方法反应条件温和，操作方便，为高效构建β‑2'‑脱氧核苷衍生物库提供新方法。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，更具体的说是涉及一种2'-脱氧核糖核苷立体选择性合成的方法。

背景技术

核苷是DNA和RNA的组成部分，通常包含核糖或脱氧核糖以及含氮碱基，在细胞生理学中扮演着多重重要的角色，不仅仅是许多功能性生物分子如ATP，DNA和RNA的代谢前体，同时也作为信号分子和神经调节剂。此外，由于DNA和RNA的合成对于快速的细胞分裂及病毒复制十分关键，在医学领域，核苷类似物也可以用来治疗癌症及病毒感染。近年来，人们对非自然结构的核苷类似物也产生了浓厚的兴趣。例如，β-L-核苷类似物拉米夫定(3TC)已被广泛用于治疗HIV-1和AIDS，而几种α-_D-胸腺嘧啶类似物已显示出作为抗疟疾药物的前景。因此，高效合成单一构型的2'-脱氧核苷对新药开发具有重大的指导意义。

目前核苷的主流合成方法分为两类。第一类，直接利用天然核苷开始合成，经过若干步骤得到预期产物，具有合成速度较快的优点，但由于天然核苷数量有限，从根本上限制了核苷类似物的类型；另一类方法是合成核苷最经典的方法——Vorbrüggen反应，但是该反应在合成C2'位和C4'位修饰的核苷类似物时往往不能很好的控制立体选择性且具有反应条件较为剧烈、底物适用性较差等缺点。但是对于2'-脱氧核糖来说，由于缺少2位邻基参与基团，反应过程中不能有效控制立体选择性，会同时得到α/β混合构型产物,导致分离纯化困难。并且脱氧核糖的化学性质十分活泼，糖苷化条件不宜过于剧烈；最后，对于嘌呤核苷的合成还存在区域选择性问题，目前普遍的核苷类药物都是N⁹取代物。

发明内容

发明目的

针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种立体选择性合成2'-脱氧核苷的方法，解决现有方法对该类糖苷键立体选择性和区域选择性差等问题。

技术方案

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种2'-脱氧核糖核苷立体选择性合成的方法，针对嘌呤受体和嘧啶受体所述方法不同：

反应通式如下：

式Ⅱ所述糖基受体为Nu，分为嘌呤碱和嘧啶碱。

具体来说：

对于嘌呤受体：

(1)将式I所示糖基给体、式Ⅱ所示糖基受体及新鲜活化的分子筛加入有机溶剂中，惰性气体保护下，然后将反应体系置于适宜温度下，加入催化剂，进行反应；

(2)当反应完全后，经过滤、真空浓缩、柱层析后即得到式Ⅲ所示糖苷化产物；

对于嘧啶受体：

(1)硅基化：将式I所示糖基给体、式Ⅱ所示糖基受体及加入MeCN中，然后于50℃下加入N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)，惰性气体保护下，反应30分钟直到溶液澄清；需要说明该步骤是嘧啶在反应前必须要在MeCN下50℃加入BSTFA进行一个硅基化才能进行后续的反应，而嘌呤就不需要这一步。

(2)去除MeCN，然后将反应体系置于适宜温度下，加入有机溶剂、催化剂和新鲜活化的分子筛，进行反应；