[发明专利]4-烷氧基取代的2,6-二羟基苯甲酸右崁醇或葑醇酯类化合物及其药物用途

说明书

4‑烷氧基取代的2,6‑二羟基苯甲酸右崁醇或葑醇的酯类化合物，结构符合通式(I)其中：Rsupgt;1/supgt;为或Rsupgt;2/supgt;为‑H，‑NOsubgt;2/subgt;；Rsupgt;3/supgt;为1‑4个碳原子的烷基或本发明化合物具有良好的消炎作用，可用于制备治疗炎症相关疾病或脑卒中损伤、脑水肿、老年痴呆症的药物。

技术领域

本发明属于制药领域，提供一类4-烷氧基取代的2,6-二羟基苯甲酸右崁醇或葑醇的酯类化合物及其药学上可接受的盐及其药物用途。

背景技术

脑卒中严重危害人类健康。右莰醇((+)-borneol)具有明确的抗脑缺血作用(Journal of Biomedical Research,2017,31:306-314)，其作用机制可能与其对炎症反应的抑制有关。在炎症反应过程中，巨噬细胞在启动、维护和解决炎症反应方面起着重要的作用。脂多糖(LPS)是革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分之一，具有强大的免疫刺激能力。RAW264.7巨噬细胞作为一种鼠源性免疫细胞，在受到外界因素(如LPS)刺激时会被激活，分泌众多炎症因子(如NO等)，产生炎症反应。炎症因子的多少可间接地反映出炎症的严重程度，是炎症轻重的量化指标。右莰醇能够抑制脂多糖诱导的RAW264.7巨噬细胞炎症模型NO的增加。但是，右莰醇口服生物利用度低，当制成注射液时，难溶于水中，需要加入大量有机溶剂，给药物制剂增加了难度，给临床用药增加了风险。

中国发明专利2021113312181公开了2,6-二羟基苯甲酸右崁醇或葑醇的酯类化合物及其药物用途，结构符合通式其中：R＝-H，-OH，-NR¹R²，或-CONR³R⁴；R¹，R²＝-H、1-4个碳原子的酰基或1-6个碳原子的烷基，或-COR⁵；R³，R⁴，R⁵＝-H或1-4个碳原子的烷基。该类药物显示了良好的减轻脑卒中损伤的药效。

其中：中国发明专利2021113312181实施例化合物2(2,4,6-三羟基苯甲酸右崁醇酯，对照化合物1)具有较好减轻脑卒中损伤的药效，申请人将其4-位羟基烷基化，意外的发现：4-烷氧基取代的2,6-二羟基苯甲酸右崁醇或葑醇的酯类化合物具有良好的抑制炎症效应，药效显著高于对照化合物1(见实施例2，实施例3)。在此基础上，在其3位引入硝基，可以进一步增加药效(见实施例实施例2，3)。

脑水肿是大脑的一种非特异性病理性肿胀，任何类型的神经损伤后均可能以局灶性或弥散性方式逐步发展。脑水肿可以继发于血脑屏障破坏，局部炎症，血管变化或细胞代谢改变。脑水肿被认为是导致颅内压(intracranial pressure，ICP)升高的最常见原因之一，ICP已被确定是颅脑损伤(traumaticbrain injury，TBI)、卒中和其他颅内病变患者预后不良的预测因素。脑出血后继发脑水肿，尤其是血管源性脑水肿被认为是出血后损伤的中心环节，是导致患者病情加重和死亡的主要原因之一。脑组织在缺血缺氧情况下,同样会继发脑水肿。再灌注后造成二次损伤，脑内含水量迅速增多，迫使脑体积增大，使缺血性脑卒中的危险性增高。缺血早期即出现细胞毒性水肿，此后内皮细胞等发生肿胀，内皮细胞间紧密连接结构破坏，血脑屏障通透性改变，形成血管源性水肿，毒性产物和炎性介质的产生进一步加重水肿。

葑醇(fenchol)可以帮助保护大脑免受阿尔茨海默病病理的影响。葑醇通过刺激FFAR2信号传导，即肠道微生物组感应机制，显著减少了过量的Aβ积累和神经元的死亡。患有阿尔茨海默病患者的大脑中的僵尸细胞停止复制并缓慢死亡，在患病和衰老的器官中堆积，创造了一种破坏性的炎症环境，并向邻近的健康细胞发送应激或死亡信号，这些细胞最终也会变成有害的僵尸细胞或死亡(Frontiers in Aging Neuroscience，2021)。但是，葑醇口服生物利用度低，当制成注射液时，难溶于水中，需要加入大量有机溶剂，给药物制剂增加了难度，给临床用药增加了风险。

发明内容