[发明专利]一种冬凌草甲素纳米载药体系及其制备方法

说明书

本发明公开了一种冬凌草甲素纳米载药体系及其制备方法，属于生物医药材料技术领域，本发明以金属框架材料ZIF‑8作为药物载体，于水反应体系中将冬凌草甲素一步封装于ZIF‑8结构中，从而制备出结晶度良好且形态完美的三维纳米载药体系；由于ZIF‑8具有良好的生物相容性及酸响应性，在肿瘤的酸性环境下，所述三维纳米载药体系可靶向作用于身体的某一特定部位并缓慢释放出药物(冬凌草甲素)，从而改善了冬凌草甲素的溶解度，增加了其在血中的驻留时间，提高了其肿瘤靶向性，药物在肿瘤部位发生细胞毒性作用，从而抑制了肿瘤细胞的恶性增殖。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种冬凌草甲素纳米载药体系及其制备方法。

背景技术

金属-有机框架(metal-organic frameworks,MOFs)是近二三十年来逐渐发展的一类重要新型多孔纳米材料，是由金属离子和有机连接配位体相连接组成的，有机连接物就像金属中心之间的桥梁。MOFs在吸附、医药、膜催化气体等领域中被广泛应用，其为有关药物递送的生物医药领域的发展作出了巨大的贡献，与其他药物递送系统(DDS)相比具有更多优势，MOFs给药系统设计已成为重要的抗肿瘤治疗方法之一。MOFs是生物可降解的，内部包含亲水疏水的微环境，可适应不同性质的小分子嵌入其中，这种结构使得其作为药物载体时，能够提高药物的生物利用度及疗效；与直接单一给药相比，具有体内循环时间长、持续的药物释放和毒副作用小的优点，这些独特的性质使MOFs在药物缓释控释应用领域崭露头角。然而，金属有机框架的制备过程会接触多种有毒的有机溶剂，还会产生大量的废弃物，克服这些缺点的一个策略就是结合MOFs和目标分子，使其封装成一个锅。

在多种MOFs化合物中，沸石咪唑酯金属骨架(ZIFs)是一种以二价金属(通常是锌离子)为阳离子，以咪唑酸盐为阴离子所形成的四面体结构，类似于二氧化硅的沸石四面体，这种材料具有较高的化学稳定性和热稳定性。作为ZIFs的代表，ZIF-8是由锌离子和2-甲基咪唑构建组成的，具有较大的孔径、比表面积以及在水环境下的可降解性。然而，尽管ZIF-8系统具有许多优点，但仍存在一些关键问题使其无法完全满足临床靶向给药的需求。例如：Z1F-8对缺少羧基、羰基等富电基团的药物亲和力较低，这一特性限制了它们的承载能力，导致某些药物不希望过早地被释放；ZIF-8结构上不存在活性化学基团，故其表面功能较差。

冬凌草甲素是从冬凌草中提取的一种具有多种生物活性的化合物。1976年Fujita等首次发现冬凌草甲素的抗肿瘤活性，之后更多的医学工作者开始热衷于研究冬凌草甲素的抗肿瘤机制。作为潜在的癌症治疗药物的冬凌草甲素或其衍生物，由于水溶性低，生物利用度差，阻碍其治疗潜力和进一步的临床应用。为此，本发明提供一种冬凌草甲素纳米载药体系及其制备方法。

发明内容

本发明提供了一种冬凌草甲素纳米载药体系及其制备方法，有效解决了冬凌草甲素溶解度差、血中驻留时间短、体内分布范围广以及生物利用度低等技术问题，同时提供了一种药物在酸性肿瘤环境释放且提高肿瘤靶向性的pH响应型纳米载药体系。

一种冬凌草甲素纳米载药体系的制备方法，其特征在于，将冬凌草甲素溶于甲醇中，得到混合液a，将所述混合液a和锌离子混合，得到混合液b，将2-甲基咪唑溶液滴加至混合液b，反应得到混悬液，离心，沉淀物烘干，得到冬凌草甲素纳米载药体系。

优选的，所述冬凌草甲素与2-甲基咪唑的质量比为60：166～497；所述锌离子与2-甲基咪唑的物质的量比为1:4～12。

优选的，所述锌离子来源于六水合硝酸锌、醋酸锌、氯化锌中的一种。

优选的，所述反应时间为2～4h。

优选的，所述反应温度为20～40℃。

优选的，所述烘干温度为35℃。

优选的，所述沉淀物是将离心得到的混合沉淀物采用甲醇溶液清洗2～3次，再离心所得。