[发明专利]CIR1作为分子标志物在肺癌骨转移诊断、治疗和预后评估中的应用

说明书

本发明公开了CIR1作为分子标志物在肺癌骨转移诊断、治疗和预后评估中的应用，属于医学肿瘤诊断与治疗领域。本发明发现CIR1在肺癌骨转移的组织和细胞中高表达，并伴有不良预后。体内体外实验证实了CIR1下调能够显著抑制肺癌细胞的增殖和迁移能力，从而抑制骨转移；同时，CIR1下调能显著抑制肺癌细胞对破骨细胞的促分化成熟作用，大大降低溶骨性破坏的发生。因此，本发明提出将检测CIR1表达水平的试剂应用于制备检测肺癌是否发生骨转移的试剂盒和/或预测肺癌骨转移倾向的预后试剂盒中；将CIR1抑制剂应用于制备预防、缓解和/或治疗肺癌骨转移的药物中，为肺癌骨转移的诊断、预后和治疗提供了新的思路。

技术领域

本发明属于医学肿瘤诊断与治疗领域，具体涉及CIR1作为分子标志物在肺癌骨转移诊断、治疗和预后评估中的应用。

背景技术

肿瘤骨转移是一种常见的肿瘤并发症，一个极其复杂精细的多步骤病理过程，此过程包括一系列严格顺序发生的事件：肿瘤细胞在原发灶生长和增殖并获得转移特征，进入循环系统；肿瘤细胞在循环系统中向骨组织趋向性移动；循环肿瘤细胞定植于骨组织；定植于骨组织的肿瘤细胞适应骨微环境存活，并在特定条件下苏醒、增殖最终形成影像可见的转移病灶。

目前关于骨转移的机制研究比较透彻的是乳腺癌骨转移和前列腺癌骨转移，在正常生理情况下，骨微环境中破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成是处于动态平衡状态。当肿瘤细胞转移发生至此阶段时，由于肿瘤细胞的参与，原本骨微环境中的动态平衡被打破。肿瘤细胞既可通过分泌PTHrP、IL-11、IL-6、IL-8、TGF-β、TNF、EGF等溶骨性因子直接激活破骨细胞前体细胞，也可通过调控OPG和RANKL的比例间接促进破骨细胞的分化成熟，使骨吸收大大增加，造成溶骨性破坏，继而为肿瘤提供进一步生长的空间。同时在破骨细胞的作用下，大量TGF-β、IGFs、钙等生长因子从骨基质中被释放出来，这些因子又可以被骨微环境中的肺癌细胞利用进一步促其生长。肿瘤细胞利用和改造骨微环境，诱导骨破坏的同时促进了自身的恶性增殖，如此往复，形成了骨转移癌的“恶性循环”。

肺癌是我国常见的恶性肿瘤之一，肺癌晚期可出现各个不同脏器的转移，可引起相应的症状，常给病人带来极大的痛苦甚至威胁到生命，临床最常见的转移有肺癌脑转移、肺癌骨转移等。然而，目前本领域对肺癌骨转移发生的调控机制认识仍十分有限，尚缺乏快速有效评价骨转移的无创性诊断方法以及治疗干预靶点。目前，肺癌骨转移的诊断主要基于骨扫描、CT等影像学方式，鉴于放射性损伤和经济学因素，无法实现实时监测；在规范肿瘤治疗基础上常合并抑制骨破坏治疗，如双膦酸盐类药物以及RANKL抑制剂，可一定程度上缓解骨相关事件的发生。但是这些治疗并非是针对肺癌骨转移的特异性治疗，30-50％接受这些治疗的患者仍然会发生新的骨转移；抑制骨破坏治疗在延长肺癌骨转移患者的生存期方面的作用也十分有限。

因此，本领域亟需对肺癌骨转移发生的调控机制进行进一步的研究和认识，发现新的高效的肺癌骨转移特异表达靶标对于肺癌骨转移的早期诊断、治疗和预后具有重要的意义。

发明内容

为解决本领域对肺癌骨转移机制认识有限，缺乏快速有效评价肺癌骨转移的无创性诊断方法及治疗干预靶点的问题，本发明的目的是提供一种CIR1作为分子标志物在肺癌骨转移诊断、治疗和预后评估中的应用，所述的CIR1作为早期预测肺癌骨转移的发生、诊断肺癌骨转移、预测疾病进展、评估治疗效果、指导药物使用和预后评价的靶标。

基于上述，本发明首先提供了CIR1作为分子标志物在肺癌骨转移诊断、治疗和预后评估中的应用。

另一方面，本发明还提供了CIR1抑制剂在制备预防、缓解和/或治疗肺癌骨转移药物中的应用。

优选地，所述的CIR1抑制剂选自：能够全部或部分地抑制CIR1基因表达的物质；或能够全部或部分地抑制CIR1蛋白发挥功效的物质。

优选地，所述的物质包括：蛋白质、寡核苷酸、寡核苷酸表达载体、小分子化合物或者能够敲除或敲低CIR1基因表达的基因干预工具。