[发明专利]一种N-稠环吲哚类化合物及其制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种N‑稠环吲哚类化合物及其制备方法。以胺类衍生物与重氮高碘化物为原料，在溶剂中，空气或氩气保护下，碱性条件室温反应1‑3小时，一步法即可得到N‑稠环吲哚类化合物，产率为51～70％。本发明的优点在于底物普适性较高，各种胺类底物不管是苯基吡咯烷类衍生物还是1,2,3,4‑四氢异喹啉衍生物都能很好地转化为目标化合物；反应条件温和，只需在室温下进行；不需要任何添加剂，反应后处理也很简单，普通的柱层析分离就能得到N‑稠环吲哚类化合物。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种N-稠环吲哚类化合物及其制备方法。

背景技术

吲哚类化合物是天然产物和药物化学中应用最广泛的含氮杂环，在于文卡生物碱、真菌代谢产物和海洋天然产物中也能找到它[Fernandes,L.S.；Buchanan,M.S.；Carroll,A.R.；Feng,Y.J.；Quinn,R.J.；Avery,V.M.Org.Lett.2009,11,329]。吲哚——作为一种化学药的结构骨架，有较高的生物活性，在杀菌抗病毒、抗肿瘤、镇痛、抗炎等多个治疗领域的药物中均占有一席之地。其中，N-稠环吲哚类化合物广泛存在于天然产物和生物活性化合物中[Fernandez,L.S.；Buchanan,M.S.；Carroll,A.R.；Feng,Y.J.；Quinn,R.J.；Avery,V.M.Org.Lett.2009,11,329-332]。N-稠环吲哚类化合物通常采用色胺或N-甲基取代色胺与芳基重氮盐在碱性条件下制备得到[(a)Stephens,D.E.；Larionov,O.V.Eur.J.Org.Chem.2014,17,3662-3670；(b)Zhang,G.-Y.；Peng,Y.；Xue,J.；Fan,Y.-H.；Deng,Q.-H.,Copper-catalyzed nitrene transfer/cyclization cascade tosynthesize

3a-nitrogenous furoindolines and pyrroloindolines[J].Org.Chem.Front.,2019,6,3934-3938])，该法存在原料不容易得到，需要添加配体和双(三苯基膦)硼氢化铜，而且还需要在80℃下完成反应，增加了成本和重金属对环境的污染问题。也可使用乙基苯胺-己炔酸乙酯类衍生物在钯催化氧化下分子内成环构建稠环吲哚化合物[Piou T.；Neuville,L.；Zhu,J.Tetrahedron 2013,69,4415–4420]。该法存在需要贵金属催化且需要氧气条件下高温反应的局限性。因此开发一条新的高效温和底物易得的N-稠环吲哚类化合物的制备方法具有重要意义。

发明内容

本发明提供了一种N-稠环吲哚类化合物，其结构通式如式(I)所示：

其中，R为氢、甲基、甲氧基、叔丁基、氟、氯或三氟甲基。

本发明还提供了一种N-稠环吲哚类化合物的制备方法，其制备方法为：以胺类衍生物与重氮甲基高碘化物为原料，溶剂中，碱性条件，空气中或氩气保护下，室温搅拌反应1-3小时，生成N-稠环吲哚类生物碱。

其中，苯胺衍生物与重氮甲基高碘化物的摩尔比为1:2-1:3。

胺类衍生物为1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，其结构如式A所示，其中，X为氢、甲基、甲氧基、叔丁基、氟、氯或三氟甲基；或苯基吡咯烷类衍生物，其结构式如式B所示，其中，Y为氢、氟、甲基或甲氧基。

溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、丙酮中的一种或两种组合。

所用的碱为碳酸铯，碳酸钾，碳酸氢钠或三乙胺。

重氮甲基高碘化物为

本发明的N-稠环吲哚类化合物用于药物5-HT3受体的中间体或式Ⅱ药物的母核：