[发明专利]一种自组装多药联合载药纳米颗粒及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种自组装多药联合载药纳米颗粒及其制备方法和应用，所述多药联合载药纳米颗粒由两亲性化合物自组装而成，至少两种抗肿瘤药物被包封在纳米胶束内部；本发明还提出了多药联合载药纳米颗粒在制备治疗肺癌的药物中的应用。本发明多药联合载药纳米颗粒具有优异的水溶性、靶向性，并且能克服耐药性，对肺癌以及耐药性肺癌的治疗提供更多可用的手段，对提升我国居民健康水平具有重要的现实意义和价值。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种自组装多药联合载药纳米颗粒及其制备方法和应用。

背景技术

目前，肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占80％-85％，而这中间表皮生长因子受体(EGFR)突变患者又占50％左右。与传统放化疗相比，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)作为小分子肺癌靶向药，显著提高了中晚期EGFR突变患者的生存率。我国已批准上市的EGFR-TKIs有三代，第一代吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)，第二代阿法替尼(Afatinib)，第三代奥希替尼(Osimertinib)。但这类靶向药在使用一段时间(平均一年左右)后，仍然面临耐药性的严峻考验，且存在较明显的毒副作用。如何延长药物有效时间，并减少靶向药副作用，是目前亟待解决的问题。

肿瘤普遍存在异质性，往往同一瘤体中存在不同亚群，这就导致单一靶向药只能对其中符合敏感突变的部分有效。基于此种情况，近年来，组合疗法引起越来越多的关注。靶向药耐药后继续用EGFR-TKIs联合化疗是其中一种方案，可惜大部分临床试验结果不尽人意，联合后的治疗效果并不优于化疗，反而明显增加了毒副作用。因此，寻找能够进一步增强靶向药和化疗药抗癌效果、降低毒副作用的方法，具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提出一种自组装多药联合载药纳米颗粒及其制备方法和应用，可以提高疏水性药物的溶解性、增强药物的靶向性、实现可控的药物释放并减轻药物的毒副作用，并且一定程度上克服肿瘤耐药性和增强抗癌效果。

本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：

本发明一方面提供了一种自组装多药联合载药纳米颗粒，所述多药联合载药纳米颗粒由两亲性化合物自组装而成，至少两种抗肿瘤药物被包封在纳米胶束内部；所述两亲性化合物的结构式如式a所示：

其中：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8选自-H和中的任意一种，n为1-8之间的整数。

进一步的，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8中-H的数目为4-8，的数目为0-4。

进一步的，所述的两亲性化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将所述的化合物1和化合物2溶于THF/H2O混合溶液中，加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠后，在氮气保护下30℃-70℃反应2h-6h，反应结束后抽干溶剂，加入二氯甲烷并用饱和氯化铵溶液萃取，有机相经MgSO4干燥，过滤、浓缩后通过柱层析得到化合物3；

(2)将所述的化合物3溶于甲醇中，缓慢加入过量的乙二胺，20℃-40℃反应2天-4天，除去溶剂，粗产物通过透析纯化，冻干得到化合物4；

(3)将化合物5溶于DMF中，加入EDC/NHS，活化0.5h-2h后，加入所述化合物4，25℃-60℃反应1天-3天，除去溶剂，粗产物通过透析纯化，冻干得到目标化合物6；

上述方法的反应式如式i所示：

其中：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8选自-H和中的任意一种，n为1-8之间的整数。