[发明专利]千金藤碱联合甲泼尼龙在防治免疫性血小板减少症中的用途

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体公开千金藤碱联合甲泼尼龙在防治免疫性血小板减少症中的用途。千金藤碱联合甲泼尼龙在制备防治免疫性血小板减少症药物中的应用。千金藤碱在制备增强甲泼尼龙对免疫性血小板减少症治疗作用的制剂中的应用。千金藤碱联合甲泼尼龙在抑制PBMCs细胞增殖方面的作用。千金藤碱在制备富集甲泼尼龙的PBMCs细胞模型中的应用，其中，所述千金藤碱用于促进PBMCs细胞中甲泼尼龙的富集。本发明通过确认千金藤碱和甲泼尼龙的协同增效作用，实现了通过千金藤碱联合甲泼尼龙更为有效的治疗免疫性血小板减少症。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及千金藤碱联合甲泼尼龙在防治免疫性血小板减少症中的用途。

背景技术

免疫性血小板减少症(ITP)是一种自身免疫性出血性疾病，以血小板减少和骨髓巨核细胞数量正常或增加为特征(Semple and Provan 2012)。它在成人和儿童中均有发生，具有多模态发病率，儿童期有1个高峰，青年和老年人有第二个和第三个高峰。美国血液学会(American Society of Hematology)2011年指南推荐将糖皮质激素(GC)治疗作为慢性ITP的一线治疗。

千金藤素(Kaken Shoyaku Co.Ltd,Japan)是从防己科千金藤属植物中提取的一种生物碱复合物(Saito et al.1996)，千金藤碱(CEP)是千金藤素的主要活性成分之一。70多年来，它多用于治疗多种急慢性疾病，如毒蛇咬伤、辐射诱导的白细胞减少症、斑秃和糠秕性脱发。根据千金藤素药物说明书的描述，该药主要含有千金藤碱(CEP，又称千金藤啶碱，CAS登记号：481-49-2，其结构式如图1所示)、异粉防己碱、小檗胺和环氨酸四种天然化合物。

p-糖蛋白是由多药耐药基因(multidrug resistance 1,MDR-1)编码的170kD的跨膜蛋白。它将包括GC在内的多种底物运输出免疫细胞。据报道，功能过强的p-糖蛋白在ITP的发病机制中发挥重要作用，并降低无反应性ITP患者GCs的免疫抑制疗效。

目前一些临床观察表明，千金藤素有希望用于慢性ITP的治疗，但由于千金藤素中含有千金藤碱、异粉防己碱、小檗胺和环氨酸四种天然化合物，还尚无千金藤碱与甲泼尼龙联合用于免疫性血小板减少症的治疗的相关研究，无法明确两者联合使用时的作用效果。

发明内容

针对上述问题，本发明提供千金藤碱联合甲泼尼龙在防治免疫性血小板减少症中的用途，主要实现了通过千金藤碱联合甲泼尼龙的协同作用提升对于免疫性血小板减少症的治疗作用，且为部分生物模型的形成提供了方案。

为了解决上述问题，本发明采用如下技术方案：

名词释义：本发明中公开的千金藤碱(CEP)是天然化合物，CAS登记号：481-49-2，其具有如图1中所示的结构式。而千金藤素则是一种复合物药物，包含多个不同的有效成分。

本发明第一方面涉及千金藤碱联合甲泼尼龙在制备防治免疫性血小板减少症药物中的应用。千金藤碱与甲泼尼龙具有协同增效的关系，两者联用后使得化合物对于免疫性血小板减少症的治疗效果显著提升。在本产品药物中，千金藤碱和甲泼尼龙同时存在，该防治免疫性血小板减少症药物的产品形式可以为两者联合包装，按照特定的比例将千金藤碱药剂和甲泼尼龙药剂组合在一个产品包装内；或者，还可将千金藤碱直接与甲泼尼龙混合形成复合物。

其中，千金藤碱联合甲泼尼龙的作用表现为抑制T细胞有丝分裂原活化的PBMCs。更进一步，千金藤碱通过调节p-糖蛋白/糖皮质激素受体易位来协同增加甲泼尼龙的药效。

对于CEP与MP协同作用时的剂量要求，所述千金藤碱作用浓度为0.03～3μM，在该浓度范围内千金藤碱可抑制p-糖蛋白外排功能；更具体的为，所述千金藤碱作用浓度为0.3～1μM，0.3～1μM的千金藤碱对于抑制p-糖蛋白外排功能有显著的作用效果。