[发明专利]一种共组装光热饥饿治疗纳米调节剂及其制备方法

说明书

本发明公开一种共组装光热饥饿治疗纳米调节剂及其制备方法，涉及生物医药领域，其中所述共组装光热饥饿治疗纳米调节剂是由IR820、葡萄糖氧化酶和α‑氰基‑4‑羟基肉桂酸共组装而成的纳米颗粒。本发明的纳米调节剂采用红外激发IR820作为活性成分，与GOX和CHC配合形成稳定的具有良好靶向性的纳米颗粒，药物可以准确的靶向作用于肿瘤组织，消耗肿瘤组织细胞内能量，对于结直肠癌细胞的杀伤作用显著，发挥出良好的治疗作用。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别是一种共组装光热饥饿治疗纳米调节剂及其制备方法，适用于肿瘤靶向治疗。

背景技术

结直肠癌(CRC)是全球癌症死亡原因中的第二位死亡原因，占全球所有死亡的9.2%，是四大癌症之一。现有技术对于CRC晚期患者的临床治疗过程中，癌细胞再生和转移非常常见。虽然，采取积极手术切除或放化疗消除病灶的患者5年总生存率可提高至25%~40%，但超过30%的CRC患者仍会有一定程度的肿瘤复发和转移。因此，现有临床治疗手段仍然面临着抑制CRC复发和转移无效的困境。

最新研究表明，基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，简称MMPs)和乳酸(LA)是肿瘤复发和转移的关键标志。基质金属蛋白酶是一种参与血管生成、侵袭和转移的蛋白水解酶，其含量水平与不良预后和患者生存期缩短呈正相关，也高度依赖能量代谢。乳酸则可作为葡萄糖的替代品，是肿瘤增殖和转移的直接能量底物。因此，调节能量代谢有望抑制CRC复发和转移。

在众多能量代谢调节因子中，葡萄糖氧化酶(GOX)是非常具有代表性的一种生物酶，能够在有氧条件下能专一性地酶促反应催化β-D-葡萄糖生成葡萄糖酸和过氧化氢。因此，可以通过氧化分解葡萄糖，降低细胞内葡萄糖含量，减少肿瘤细胞能量生成，从而有效下调基质金属蛋白酶（MMPs）的表达。

α-氰基-4-羟基肉桂酸(α-cyano-4-hydroxycinnamic acid，CHC)是一种特异性的单羧酸转运蛋白1 (monocarboxylic transporter 1, MCT1)小分子抑制剂，可有效抑制MCT1在肿瘤细胞膜表面的表达，从而阻止肿瘤细胞在有氧条件下分解乳酸获得能量。因此，GOX和CHC具有通过抑制能量代谢，抑制CRC复发或转移的潜力。

发明内容

为了克服现有技术中存在的结直肠癌细胞在手术切除或放化疗治疗后，容易发生复发或转移的问题，提供一种共组装光热饥饿治疗纳米调节剂，同时本发明还提供一种用于该调节剂制备的工艺方法，实现CHC、GOX和IR820（新吲哚菁绿）的有效共组装，最大化发挥相互协同配合的作用。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

一种共组装光热饥饿治疗纳米调节剂，它是由IR820、葡萄糖氧化酶和α-氰基-4-羟基肉桂酸共组装而成的纳米颗粒。

本发明的纳米调节剂采用可被红外激发的IR820作为活性成分，与GOX和CHC配合形成稳定的具有良好靶向性的纳米颗粒，药物可以准确的靶向作用于肿瘤组织，消耗肿瘤组织细胞内能量，对于结直肠癌细胞的杀伤作用显著，发挥出良好的治疗作用。特别是其中选择的GOX和CHC在共组装过程中配合效果良好，稳定性高，作用于肿瘤组织前释放率低，安全可靠。

本发明利用CHC、GOX和IR820组合成具有良好鲁棒性的光热饥饿治疗纳米调节剂，是一种纳米颗粒(以下命名为IGC/NPs），可用于抑制CRC的远处转移和复发。在IGC/NPs中，IR820的光热效应为GOX的酶促反应提供合适的反应温度和供氧，导致细胞内葡萄糖消耗减少。同时，调节剂释放出CHC抑制MCT1表达，抑制乳酸向细胞的转运，进一步促进GOX活性。因此，本发明光热饥饿疗法的纳米调节剂能够通过消耗细胞内能量供应来有效地抑制CRC的复发和转移。进一步，可以改变ATP合成来抑制热休克蛋白(HSP)的表达，可克服IR820介导的光热治疗耐药性。