[发明专利]一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片及其制备方法

说明书

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片及其制备方法。本发明首先将利格列汀和盐酸二甲双胍的原料分别预先混合，形成利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料，然后对利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料进行压片，通过该工艺有效阻隔利格列汀与盐酸二甲双胍或不相容辅料的接触，解决了利格列汀稳定性差的问题。进一步的，本发明限定所述利格列汀的D₉₀粒径为5～65μm，本发明通过控制利格列汀的原料粒径，并将两种主成分分别混合或制粒，解决了片剂中利格列汀均匀度差的问题。本发明提供的利格列汀盐酸二甲双胍多层片稳定性好，组分均匀度高，最大程度保留了利格列汀的药效。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片及其制备方法。

背景技术

肠促胰岛素具有促进β-细胞分化和抑制胃排空等多种功能，被认为是治疗糖尿病很有前景的新药之一。但是，人体内的二肽基肽酶4可以快速地使肠促胰岛素失活，因此其应用受到限制。

二肽基肽酶4抑制剂可以成功抑制二肽基肽酶4活性，促进β-细胞再生，抑制β-细胞凋亡，因此二肽基肽酶4已经成为了治疗Ⅱ型糖尿病新的靶点，二肽基肽酶4抑制剂成为治疗糖尿病的新药。利格列汀是一种选择性二肽基肽酶4抑制剂，单用或与其他降糖药物联用，均不会增加低血糖风险，且与二甲双胍联用时可产生强效作用。

但是，利格列汀原料药分子中含有伯胺，伯胺易与还原糖的醛基、活性羰基和羧酸官能团等反应，因此，利格列汀与多种常用赋形剂不相容，如微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖以及麦芽糊精。同时，二甲双胍以盐酸盐形式存在，呈弱酸性，而强制降解实验显示，利格列汀在酸性条件下并不稳定。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片及其制备方法，本发明提供的利格列汀盐酸二甲双胍多层片稳定性好。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

本发明提供了一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片的制备方法，包括以下步骤：

(1)将利格列汀和第一填充剂预混后与第一润滑剂和第一助流剂混合，得到利格列汀预混料；

(2)将盐酸二甲双胍、第二填充剂和第二粘合剂混合后造粒，然后与第二润滑剂和第二助流剂混合，得到盐酸二甲双胍预混料；

(3)将所述利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料压片后包衣，得到利格列汀盐酸二甲双胍多层片；

本发明对所述步骤(1)和步骤(2)的时间先后顺序没有要求。

优选的，所述步骤(1)中利格列汀预混料还包括粘合剂，所述利格列汀预混料的制备包括：将利格列汀、第一填充剂和第一粘合剂混合后造粒，然后与第一润滑剂和第一助流剂混合，得到利格列汀预混料。

优选的，当所述步骤(3)中压片为三层片时，所述压片包括：按照盐酸二甲双胍预混料、利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料顺序填料压片。

优选的，所述第一填充剂包括玉米淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种；所述第一粘合剂包括聚维酮、共聚维酮、羟丙纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；所述第一润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸中的一种或几种；所述第一助流剂包括二氧化硅和胶态二氧化硅中的一种或几种。

优选的，所述第二填充剂包括乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种；所述第二粘合剂包括聚维酮、共聚维酮、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷中的一种或几种；所述第二润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸中的一种或几种；所述第二助流剂包括二氧化硅和胶态二氧化硅中的一种或几种。