[发明专利]一种五味子乙素和瑞戈非尼组合物、制备方法及其应用

说明书

本发明提供了一种五味子乙素和瑞戈非尼组合物、制备方法及其应用，所述组合物包含五味子乙素、瑞戈非尼、季铵化壳聚糖以及玉米醇溶蛋白，其中五味子乙素和瑞戈非尼被季铵化壳聚糖与玉米醇溶蛋白复合纳米粒子所负载。本发明制备得到的五味子乙素与瑞戈非尼稳定的复合纳米颗粒呈现出良好的pH稳定性和离子稳定性，同时在负载五味子乙素与瑞戈非尼后，表现出优异的胃肠道释放特性。

技术领域

本发明涉及医药制造技术领域，具体涉及一种五味子乙素和瑞戈非尼组合物、制备方法及其应用。

技术背景

玉米蛋白(Zein)是玉米中的主要的疏水蛋白质，其非极性氨基酸比例较大(50％)，不溶于水，但可溶于60％-90％的乙醇溶液。Zein通常用于组装蛋白质纳米颗粒，这些纳米颗粒可以合并和递送非极性生物活性分子，如姜黄素、白藜芦醇和槲皮黄素等。同时，Zein能显著提高药物的溶解度，有效提高药物的稳定性，延长药物作用时间。然而，玉米醇溶蛋白纳米颗粒在具体应用中有一些潜在的缺点，例如，当暴露在一定的pH值、离子强度和温度条件下时，它们倾向于聚集。在先前的研究报道，通过包裹多糖，如果胶，岩藻多糖和海藻酸钠等，可以改善玉米醇蛋白纳米颗粒的功能性能使其功能性增强。

作为一种通过糖苷键连接而成的醛或酮糖的天然聚合物，多糖因其高生物相容性、含量丰富和多种生物活性而被广泛用作口服给药系统的载体材料或递送纳米颗粒/乳液的表面修饰剂。其中多糖可以通过静电和氢键相互作用附着在纳米核颗粒表面，以克服其自身的许多缺点。

壳聚糖(chitosan,CS)一种天然阳离子多糖，已被用作最有潜力的稳定剂之一，用于制备负载各种药物的递送载体和提高其包埋率。由于CS含有带正电荷的氨基基团，静电相互作用可以驱动其在带负电的纳米颗粒表面形成的阳离子CS壳，有利于改善纳米粒子物理化学稳定性。然而，由于其在水中的溶解度差，CS的应用受到严重限制。

五味子乙素(Schisandrin B)是一种从五味子的干燥成熟果实当中获得的有效提取物之一。五味子乙素为白色结晶粉末状，分子式为C₂₃H₂₈O₆，相对分子量为400.46，溶于氯仿、甲醇、乙酸乙酯、丙酮，不溶于水。通过研究发现，五味子乙素具有良好的药理学活性，比如①逆转肿瘤的多药耐药、②抗肿瘤血管生成、③诱导肿瘤细胞凋亡、④抑制肿瘤的侵袭和转移。作为一种传统中药，五味子乙素保护肝脏具有良好功效。

瑞戈非尼(Regorafenib)，化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，是一种新型的多酶抑制剂，能进多种促肿瘤生长的酶失去原有效应，主要用于治疗转移性结直肠癌、胃肠道间质瘤等。在其众多副反应中，肝毒性是其最常见的，临床中表现为转氨酶与胆红素升高，这使得瑞戈非尼的使用受到了限制。同时，瑞戈非尼口服利用度较差仍是一个待解决的问题。

五味子乙素与瑞戈非尼不易溶于水，口服利用度差，使其在现实中应用受到限制。此外，关于五味子乙素与瑞戈非尼联用是否能提高生物利用度的相关报道较少。

发明内容

为了克服上述问题，本发明的目的在于提供一种五味子乙素和瑞戈非尼组合物，通过QCs-ZNPs负载五味子乙素与瑞戈非尼，提高药物的稳定性与在体内的药物释放量。本发明提供一种五味子乙素和瑞戈非尼组合物，所述组合物包含五味子乙素、瑞戈非尼以及季铵化壳聚糖，其中五味子乙素和瑞戈非尼的重量比为1-4:8，优选为3：16。

进一步优选的，所述五味子乙素和瑞戈非尼被季铵化壳聚糖与玉米醇溶蛋白复合纳米粒子所负载。

本发明还提供一种五味子乙素和瑞戈非尼组合物制备方法，通过此制备方法得到的药物组合物可使瑞戈非尼的生物利用度提高，降低耐药风险并提高其稳定性。其方法如下：

步骤1)将玉米醇溶蛋白溶于乙醇水溶液，500rpm搅拌1h，随后使用0.45μm滤膜对其进行过滤除去不溶颗粒；