[发明专利]一种靶向降解CDK6的化合物及应用

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及一种靶向降解CDK6的化合物及应用。本发明首先提供了式(I)所示的靶向降解CDK6的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物抑制CDK6下游蛋白的表达，阻断细胞周期在G0/G1期，诱导细胞凋亡，可作为CDK6的抑制剂，用于抗肿瘤药物的制备；其次，本发明还对上述化合物进行了PROTAC修饰改性，获得了一种PROTAC化合物，作为CDK6的降解剂，进一步提高了CDK6的降解活性，进而促进肿瘤细胞的凋亡，有潜力成为治疗肿瘤的有效治疗方式。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种靶向降解CDK6的化合物及应用。

背景技术

目前，临床上广泛使用的抗癌药物大多是各种类型的小分子抑制剂类化合物。临床上使用的小分子抑制剂主要包括铂类药物、氟尿嘧啶、伊立替康、紫杉醇和其他药物。然而，小分子抑制剂的作用机制大多是占据或阻断蛋白质的“活性位点”(如对蛋白激酶ATP结合位点的竞争性抑制和代谢性抑制)，通常只有当90％以上的靶蛋白与抑制剂结合时才能达到药物相关的抑制作用，因此必须大剂量给药才能达到疗效。而在这期间，小分子抑制剂很难区分肿瘤细胞和快速分裂的非恶性细胞，导致严重的毒副作用。此外，尽管人类蛋白质组中已经确定了许多治疗目标，但仍有80％以上的蛋白质无法作为小分子靶点(如转录因子、支架蛋白等)，被称为“不可药用”的蛋白质。最常见的原因是许多蛋白质没有“活性位点”，所以小分子药物更不可能发挥抑制作用，这也是小分子抑制剂的开发越来越受限制的原因之一。然而，以蛋白酶为靶点的嵌合体(PROTACs)可以较好地避免这些问题。

PROTACs由三部分组成，①靶蛋白(Protein of interest，POI)结合配体、②E3泛素连酶的招募配体、③连接前两者的Linker，将E3连接酶招募到目标蛋白表面，利用生物体固有的泛素化过程将蛋白靶向降解。由于PROTACs招募E3泛素连接酶，而E3泛素连接酶又对靶蛋白进行泛素化，所以靶蛋白的降解是一个“瞬时过程”，因此可以作为催化剂，在低浓度下对靶蛋白进行不间断的重复降解，从而实现低浓度下靶蛋白的循环和高效降解。而且PROTACs可以大大扩展目标蛋白的范围，不需要像过去小分子抑制剂那样有“活性位点”，只要小分子能与目标蛋白中合适的“裂隙”或特定结构结合，无论它是否是“活性位点”。小分子可以招募E3泛素配体，不管它是否是“活性位点”。E3泛素配体可以被招募，利用泛素-蛋白体系统降解目标蛋白。由于PROTACs技术具有针对非药物形成的蛋白质、低剂量催化和高性能的独特优势，它已成为越来越受欢迎的研究活动。然而，现有PROTACs的发现主要是通过对现有靶向抑制剂的修改来实现的。对大量的“不可药用”的蛋白质和没有明确靶向抑制剂的蛋白质的探索是有限的，所以需要一个合适的方法来尝试探索它们。利用虚拟组合化学数据库对目标蛋白进行虚拟筛选是值得考虑的方法之一。

利用虚拟组合化学建立“REAL”数据库来发现靶向小分子抑制剂是一种新兴的、有前途的方法，它利用计算机建立一个非常大的、现实的虚拟组合化学数据库，对靶向蛋白进行虚拟筛选。这种方法已经导致发现了pM级别的活性小分子。这种方法比使用公共数据库的虚拟筛选方法更加真实合理，因为：第一，数据库中的分子往往是由现有的小分子块通过固定的化学反应线构建而成。其次，可以虚拟组合成新的分子组合的不同分子块的数量非常大，这比现有的数据库具有更广泛的潜力。因此，将这种方法应用于PROTACs的发现可能是有价值的。

本发明提供了一种潜在的环蛋白依赖性激酶6(CDK6)靶向抑制剂，所述化合物抑制CDK6下游蛋白的表达，阻断细胞周期在G0/G1期，诱导细胞凋亡；并且用PROTAC对化合物10进行修饰，获得了一种靶向CDK6降解剂PROTAC化合物，进一步提高了CDK6的降解活性，进而促进肿瘤细胞的凋亡，有潜力成为治疗肿瘤的有效治疗方式。

发明内容

针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种潜在的环蛋白依赖性激酶6(CDK6)靶向抑制剂及应用，具体包括以下内容：

第一方面，本发明提供了一种靶向抑制CDK6的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的结构式如下式(I)所示：