[发明专利]一种沙库比曲中间体的酶催化制备方法

说明书

本发明公开了一种沙库比曲中间体的酶催化制备方法，以4‑卤代联苯与环氧卤代丙烷为原料对接，经氧化、酶水解、转氨、再次氧化后备用，以2‑卤代丙酸乙酯与硫叶立德试剂对接，经过氧化后与另一片段对接合成沙库比曲中间体，本发明的制备方法与已有方法比，工序更简单，反应更容易，更易构建手性中心，酶法对环境友好，并且降低了原料成本。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种沙库比曲中间体的酶催化制备方法。

背景技术

沙库巴曲缬沙坦钠片在临床上主要是用于治疗射血分数降低的慢性心力衰竭的成人患者，属于心脑血管类药物。沙库巴曲缬沙坦钠片是由沙库巴曲和缬沙坦两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物晶体，可同时抑制脑啡肽酶和阻断AT1受体(血管紧张素II 1型受体)。其中沙库必曲是其中脑啡肽酶(NEP)抑制剂组成部分，其结构如下：

专利WO2008031567中报道一种沙库必曲中间体的制备方法，主要步骤如下：

该专利采用手性化合物作为原料构建联苯结构，再与乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦对接，原材料结构复杂且成本高，制备过程中原子消耗大，环保三废压力更大。

发明内容

为解决上述问题，本发明公开了一种沙库比曲中间体的酶催化制备方法，以4-卤代联苯与环氧卤代丙烷为原料对接，经氧化、酶水解、转氨、再次氧化后备用，以2-卤代丙酸乙酯与硫叶立德试剂对接，经过氧化后与另一片段对接合成沙库比曲中间体，本发明的原料简单易得，同时与现有技术工艺相比，工序简单、反应条件温和、生产成本低、三废排放少，对环境友好。

为达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种沙库比曲中间体的酶催化制备方法，其合成路线如下：

其中：X为卤素；Y为卤素或-OR5，其中R5为C1～C6的烷基；Z为卤素；R1，R2，R3，R4彼此分别为独立的S、O、N、P、C、N-R6、P-R6或C-R6，其中R6为C1～C6的烷基或芳基；

具体制备步骤如下：

(1)以4-卤代联苯与环氧卤代丙烷为原料，通过格式反应合成化合物1；

(2)将步骤(1)制得的化合物1通过氧化剂氧化后得到化合物2；

(3)将步骤(2)制得的化合物2经酶催化水解得到化合物3；

(4)将步骤(3)制得的化合物3通过转氨酶反应构建手性分子，合成化合物4；

(5)将步骤(4)制得的化合物4通过氧化剂氧化后得到化合物5；

(6)将2-卤代丙酸乙酯与硫叶立德试剂对接得到化合物6；

(7)将步骤(6)制得的化合物6经过氧化剂氧化得到化合物7；

(8)将步骤(5)制得的化合物5在碱催化下与步骤(7)制得的化合物7对接，合成得到化合物8。

作为本发明的一种改进，所述步骤(1)中，4-卤代联苯与环氧卤代丙烷的摩尔比为1:1～2，格式反应的催化剂为卤代亚铜。

作为本发明的一种改进，所述步骤(2)中，化合物1与氧化剂的摩尔比为1:1～2，氧化剂为次氯酸钠或次氯酸钙。

作为本发明的一种改进，所述步骤(3)中，化合物2与水解酶的质量比为1:2～5，反应温度30～35℃。

作为本发明的一种改进，所述步骤(4)的具体步骤为：以转氨酶为催化剂，在辅酶PLP、氨基供体、缓冲液和助溶剂存在的条件下，催化步骤(3)制得的化合物3得到化合物4，所述氨基供体为异丙胺或丙氨酸。