[发明专利]一种叶酸磷脂化衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于制药技术的技术领域，涉及一种叶酸磷脂化衍生物，其分子结构如式(I)所示：本发明还提供了上述叶酸磷脂化衍生物的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)甘油磷脂酰胆碱和三光气在碱性试剂存在的条件下进行如下反应，制备得到磷脂中间体；(2)葵二醇和叶酸进行如下反应，制备得到叶酸葵二醇单酯中间体；(3)在碱性试剂存在的条件下，磷脂中间体和叶酸葵二醇单酯中间体进行如下反应，得到叶酸磷脂化衍生物。本发明还提供了其在癌症靶向药物载体领域中的应用。本发明提供了的叶酸磷脂化衍生物，是一种具有靶向作用的新型化学结构的聚合物分子。

技术领域

本发明属于制药技术的技术领域，涉及一种叶酸磷脂化衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

叶酸是一种水溶性维生素，最早于1941年从菠菜叶中提取纯化而来，故而名为叶酸。叶酸对蛋白质、核酸的合成及各种氨基酸的代谢有重要作用。人类如果缺乏叶酸会引起巨红细胞性贫血以及白细胞减少症，对孕妇尤其重要，因此孕妇常需添加服用叶酸。在饲料应用中，叶酸广泛用作禽畜类饲料添加剂，包括98％和80％两种含量，其市场销量逐年增加。另外，值得注意的是，由于研究发现叶酸及其代谢产物在人体肿瘤靶向、跨膜转运等方面具有优异的特性，其在新药/药物辅料研发等领域的应用前景也越来越受到关注。

例如，中国发明专利CN106750252A公开了一种二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-双叶酸及其制备方法和应用，该发明首先合成1,2-二硬酯酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺-聚乙二醇-N-羟基丁二酰亚胺，通过氨基己二酸与活化的端氨基叶酸相连，即合成了双叶酸分子的脂质。该发明还提供二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-双叶酸在制备双叶酸靶向超声造影剂中的应用。二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-双叶酸能显著提高超声造影剂乳腺癌MCF-7的靶向结合能力。

为了进一步获得最佳的叶酸类肿瘤靶向药物载体材料，合成新的叶酸衍生物是非常必要的。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种新的叶酸磷脂化衍生物，是一种具有靶向作用的新型化学结构的聚合物分子。

为解决上述技术问题，本发明的目的通过下述技术方案得以实现：

一种叶酸磷脂化衍生物，其分子结构如式(I)所示：

本发明还提供了上述叶酸磷脂化衍生物的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)甘油磷脂酰胆碱和三光气在碱性试剂存在的条件下进行如下反应，制备得到如式(II)所示的化合物磷脂中间体，

(2)葵二醇和叶酸进行如下反应，制备得到如式(III)所示的化合物叶酸葵二醇单酯中间体，

(3)在碱性试剂存在的条件下，如式(II)所示的化合物磷脂中间体和如式(III)所示的化合物叶酸葵二醇单酯中间体进行如下反应，得到如式(I)所示的化合物叶酸磷脂化衍生物，

在上述的一种叶酸磷脂化衍生物的制备方法中，所述步骤(1)中，反应溶剂为无水N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷；所述步骤(2)中，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。

在上述的一种叶酸磷脂化衍生物的制备方法中，所述步骤(1)中，碱性试剂为4-二甲氨基吡啶；所述步骤(3)中，碱性试剂为4-二甲氨基吡啶。

在上述的一种叶酸磷脂化衍生物的制备方法中，所述步骤(1)中，甘油磷脂酰胆碱和三光气的摩尔比为1:(3～3.5)；所述步骤(2)中，葵二醇和叶酸的摩尔比为1:(1～1.5)；所述步骤(3)中，如式(II)所示的化合物磷脂中间体和如式(III)所示的化合物叶酸葵二醇单酯中间体的摩尔比为1:(2.1～2.5)。