[发明专利]一锅法制备恩格列净的方法

权利要求书

1.一锅法制备恩格列净的方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1：以4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚和葡萄糖内酯为原料，加入溶剂1和催化剂，反应获得羟基保护物；

S2：S1所得羟基保护物中加入格氏试剂发生亲核加成反应，甲醚化获得化合物I溶液，

S3：S2所得化合物I溶液在碱性条件下加入(R)-3-对甲苯磺酸四氢呋喃酯发生亲核取代反应，获得化合物Ⅱ溶液；

S4：向S3所得化合物Ⅱ溶液中加入Et₃SiH/AlCl₃发生还原反应，获得恩格利净粗品；

所述化合物I、化合物Ⅱ、恩格利净和羟基保护物的结构式依次如式I、式Ⅱ、式Ⅲ和式Ⅳ所示；所述恩格列净粗品的制备发生在在一个反应容器中，反应过程中无需拿出中间体；

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S1中，所述溶剂1为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的任一种或多种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S1中，所述4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚、所述葡萄糖内酯和所述催化剂的摩尔比为1：1-2：0.01-0.5；所述催化剂为碘、碘化钠、碘化钾中的任一种或多种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S2中，所述格式试剂为正丁基锂溶液、异丙基氯化镁、叔丁基锂中的任一种或多种；所述4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚和所述格式试剂的摩尔比为1：1.0-1.5。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S2中，格氏交换反应溶剂为无水乙醚、四氢呋喃中的任一种或多种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S3中，碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的任一种或多种；所述4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚和碱的摩尔比为1：1.5-2.0。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S4中，所述化合物Ⅱ溶液在溶剂2和还原剂的作用下与Et₃SiH/AlCl₃发生反应，所述溶剂2为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈中的任一种或多种；所述还原剂为硼氢化钠、三乙基硅烷/三氯化铝体系、三乙基硅烷/三氟化硼体系中的任一种或多种。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述恩格利净粗品高温溶解于溶剂3中，过滤，降温析晶、离心、干燥、粉碎，获得恩格利净成品。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述溶剂3为乙醇、甲醇、乙醇水、甲醇水、甲苯、二甲苯中的任一种或多种。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其特征在于，所述恩格列净粗品在搪玻璃反应罐进行制备；在所述搪玻璃反应罐中，所述4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚先与所述葡萄糖内酯发生亲核加成反应，甲醚化后得到所述化合物I溶液；所述化合物I溶液与所述(R)-3-对甲苯磺酸四氢呋喃酯发生亲核取代反应，得到所述化合物Ⅱ溶液；所述化合物Ⅱ溶液继续加入所述Et₃SiH/AlCl₃发生还原反应，制得所述恩格利净粗品。