[发明专利]含ZINC218238819化合物的胰腺癌JAK2和STAT3双靶向抑制剂及应用

说明书

本发明含ZINC218238819化合物的胰腺癌JAK2和STAT3双靶向抑制剂及应用，双靶向抑制剂包括化合物ZINC218238819；双靶向抑制剂包括药学上可接受的盐。所述的胰腺癌JAK2和STAT3双靶向抑制剂在制备治疗胰腺癌药物中的应用。通过抑制肿瘤增值、迁移侵袭、血管生成、上皮间质转化；阻滞细胞周期；促进细胞凋亡在治疗胰腺癌中的新用途。一种治疗胰腺癌药物，包括含ZINC218238819化合物的胰腺癌JAK2和STAT3双靶向抑制剂以及药学上可接受的载体。本发明有益效果：对于胰腺癌JAK2和STAT3具有较好的抑制作用，实验结果显示抑制效果良好，应用前景更加广泛，并具有较好的安全性。

技术领域

本发明涉及胰腺癌治疗药品技术领域，具体涉及含ZINC218238819化合物的胰腺癌JAK2和STAT3双靶向抑制剂及应用。

背景技术

胰腺癌是一类预后极差的恶性实体肿瘤，其发病率在国内外均呈现逐年上升态势。围绕胰腺癌发病机制，当前已经开展许多具有开创性的基础研究，但是相关发病机制中关键靶点的临床转化研究，包括治疗策略研究，仍然相对发展缓慢。胰腺癌需要更多转化研究以推动实际临床诊治，延长胰腺癌患者的生存期。

信号传导及转录激活蛋白（Signal Transducer And Activator OfTranscription, STAT）是一个细胞胞质内的转录因子蛋白家族。其中，STAT3参与了细胞增殖、分化、凋亡和炎症反应，而且STAT3相关的信号通路在许多类型的癌症中异常过度激活，与癌症患者的不良预后密切相关。此外，肿瘤细胞和肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）中其他细胞内的STAT3过度激活介导一系列细胞外信号，增强TME中的免疫炎症反应，驱动肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，并强烈抑制抗肿瘤免疫反应，形成免疫抑制微环境。

STAT3蛋白包含6个结构域，其中SH2是最保守的STAT结构域，并通过结合特异性磷酸化酪氨酸基序在信号传导中发挥关键作用。基于STAT3在肿瘤中的重要生物学功能，STAT3已被作为肿瘤的下一个临床治疗靶点开始了部分抑制剂研究。然而，目前应用于STAT3靶点的抑制剂大多是通过阻断其上游信号机制间接抑制STAT3的生物学功能，包括IL-6抑制剂、JAK抑制剂和各种生长因子受体抑制剂。此外，近年来STAT3的SH2结构域的重要性正在被重视，已经有部分直接靶向STAT3的小分子抑制剂正在被研究，其功能已在各种癌症的临床前研究中得到证实。其中，一些天然化合物也显示出抗肿瘤活性，并在体内外实验中显示出对STAT3的抑制作用。

少部分研究已经在其他肿瘤中筛选出个别直接靶向STAT3蛋白的抑制剂，并且相关生物实验和为数不多的临床实验已经显示出直接靶向STAT3是包括胰腺癌等实体瘤在内的肿瘤治疗的希望，具有较为稳定和综合的抗肿瘤作用。但是相关直接靶向STAT3的药物筛选仍处于起步阶段，实验验证有效的药物少且研究工作多由国外科研机构开展，我们还需要大量工作以探索更多具有潜力的化合物尽快进入临床前研究和临床转化，改善肿瘤患者预后。

发明内容

本发明的目的在于提供一种化合物ZINC218238819，其对于胰腺癌JAK2和STAT3具有较好的抑制作用，实验结果显示抑制想过良好，应用前景更加，并具有较好安全性的胰腺癌JAK2和STAT3双靶向抑制剂及应用。

含ZINC218238819化合物的胰腺癌JAK2和STAT3双靶向抑制剂，双靶向抑制剂包括化合物ZINC218238819，化合物的结构式为：

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含ZINC218238819化合物的胰腺癌JAK2和STAT3双靶向抑制剂，双靶向抑制剂包括药学上可接受的盐，药学上可接受的盐为：化合物ZINC218238819与下列任一种酸形成的酸加成盐，氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。