[发明专利]丝氨酸蛋白酶PRSS56在制备肿瘤疫苗或作为肿瘤标志物中的应用

说明书

本发明公开了丝氨酸蛋白酶PRSS56在作为肿瘤标志物及肿瘤疫苗中的应用，本发明公开了丝氨酸蛋白酶PRSS56是一种仅表达在肿瘤中的特异性抗原/标志物，在除开睾丸癌以外的多种肿瘤中重新表达激活。本发明公开了PRSS56在肿瘤中表达重新激活的分子机制‑启动子DNA低甲基化；此外，本发明还通过功能分析证实了PRSS56过表达激活了胃癌和结直肠癌中的PI3K‑AKT信号通路。所以，丝氨酸蛋白酶PRSS56是一种新型的癌睾抗原，在癌症中被DNA低甲基化重新激活，具有较高的免疫原性，可作为肿瘤疫苗和肿瘤标志物。PRSS56通过激活PI3K/AKT轴在胃癌和结直肠癌中发挥致癌作用，为胃癌和结直肠癌的诊断和治疗提供了理论靶点。

技术领域

本发明涉及新的肿瘤标志物、肿瘤特异性抗原筛选技术领域，更具体地说是涉及丝氨酸蛋白酶PRSS56在作为肿瘤标志物及肿瘤疫苗中的应用。

背景技术

肿瘤-睾丸(Cancer-testis,CT)基因或抗原(antigen)是一类代表精子发生与肿瘤发生相似的基因，在肿瘤进展中发挥重要作用。CT基因在人体睾丸中特异性表达，在其他组织中几乎不表达，但在除睾丸肿瘤外的其他癌症中表现出明显的表达再激活，可作为优异的肿瘤疫苗潜在靶点。CT抗原表达的再激活和高免疫原性使其成为癌症免疫治疗的潜在靶点。越来越多的研究证实CT基因的异常激活在推动肿瘤发生和癌症转移中起着关键作用。因此，有必要在癌症中发现新的致癌CT抗原，这对改善患者预后具有重要意义。

丝氨酸蛋白酶是一种以丝氨酸为活性中心的重要蛋白水解酶，在生物机体中起着重要而广泛的生理作用，包括消化、凝血受精、纤溶、细胞凋亡与分化、血管生成等。丝氨酸蛋白酶可进一步分为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(PR SSs)和II型跨膜丝氨酸蛋白酶(TTSPs)。新的证据表明，丝氨酸蛋白酶在肿瘤发生和转移中也起关键作用。其中，丝氨酸蛋白酶PRSS3被发现在胰腺癌、胃癌和前列腺癌中起致癌作用。丝氨酸蛋白酶PRSS8在结直肠癌、膀胱癌和肝癌中发挥抑瘤作用。PRSS56作为一种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，被发现在眼睛发育和神经发生中发挥作用。然而，丝氨酸蛋白酶PRSS56在癌症中的生物学功能至今仍不清楚。

因此，研究丝氨酸蛋白酶PRSS56作为肿瘤标志物和肿瘤疫苗中的特性，并研究其在癌症发生中的作用是本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明发现了在胃癌和直肠癌组织中，丝氨酸蛋白酶PRSS56过表达，同时发现了暴露于DNA甲基转移酶抑制剂的结直肠癌和胃癌细胞中PRSS56的表达显著激活，进而发现PRSS56启动子区CpG位点cg10242318甲基化水平的降低导致PRSS56在癌细胞中过表达，从而发现了丝氨酸蛋白酶PRSS56在癌症发生中的作用，为癌症的诊断和治疗提供了理论基础。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

丝氨酸蛋白酶PRSS56在作为肿瘤标志物及肿瘤疫苗中的应用，所述丝氨酸蛋白酶PRSS56被证实是一种新型肿瘤特异性抗原(在正常细胞中不表达)。

优选地，丝氨酸蛋白酶PRSS56在肿瘤中过表达，会引起PI3K-AKT信号通路高表达，和较高的免疫原性，诱发肿瘤的发生。

优选地，丝氨酸蛋白酶PRSS56启动子区CpG位点cg10242318甲基化水平的降低，导致丝氨酸蛋白酶PRSS56在肿瘤细胞中过表达。

优选地，丝氨酸蛋白酶PRSS56在胃癌、食管癌、结肠癌、直肠癌和肝癌等肿瘤组织中表达上调。

作为与上述技术方案相同的发明构思，本发明还请求保护抑制丝氨酸蛋白酶PRSS56活性的化合物在制备治疗癌症药物中的应用。

作为与上述技术方案相同的发明构思，本发明还请求保护PRSS56相关疫苗或抗体或化合物在制备治疗癌症药物中的应用。