[发明专利]一种负载槲皮素的PLA缓释微球及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物制备技术领域(IPC分类号为A61K 9/16)，尤其涉及一种负载槲皮素的PLA缓释微球及其制备方法和应用，所述制备方法包括：将槲皮素‑PLA的悬乳液乳化，对乳化后的溶液进行萃取、冻干，得到负载槲皮素的PLA缓释微球。本发明意外的发现了油相1和油相2的最佳配比，使得槲皮素能够在第一步混合过程中快速均匀的沉淀析出，解决了槲皮素载药率低的问题，制备出包封率高达86％的载药微球。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域(IPC分类号为A61K 9/16)，尤其涉及一种负载槲皮素的PLA缓释微球及其制备方法和应用。

背景技术

微球制剂是一种药物分散在基质材料中并会随着骨架降解、溶蚀会缓慢释放出来的药物新剂型。聚乳酸(PLA)是一种广泛用于组织工程和药物缓释等方面的对人体有高度的安全性的材料，分解产物是二氧化碳和水，中间产物为乳酸，具有良好的生物亲和性、生物可降解性、无毒性，1966年PLA被用于制作手术缝合线，目前PLA缝合线已成为医院中缝合的常用原料，1975年聚乳酸首次获得美国FDA批准，可以作为溶蚀骨架用于药物缓释。

槲皮素是一种具有抗氧化性、抗癌活性、抗炎症等多种生物学功能的黄酮类化合物，清除活性氧簇发挥抗氧化作用的能力有助于人体健康。槲皮素的毒副作用很小，具有良好的临床价值和应用价值，但是却几乎不溶于水，脂溶性也较差，且在自然条件下非常容易发生氧化，极易丧失生理功能，导致生物利用率较低，限制了槲皮素大规模地推广使用。

中国专利CN107028894B公开了一种载药微球及其制备方法和应用，采用5-氟尿嘧啶(5-FU)与二氯甲烷复配对药物进行包裹，经测试包封率高达90.3％，微球载药量高达11.44％，但5-氟尿嘧啶是3类致癌物，而缓释微球在人体内的作用时间可长达数年，因此该方案从安全性角度并不适宜推广。

因此，有必要研发一种安全性高、成本低廉、可包载且包封率高的槲皮素药物制剂，同时提高槲皮素的利用度、发挥槲皮素的抗氧化性是一个亟需解决的问题。

发明内容

本发明的第一个方面提供了一种负载槲皮素的PLA缓释微球的制备方法，所述制备方法包括：将槲皮素-PLA的悬乳液乳化，对乳化后的溶液进行固液分离、萃取、洗涤、冻干，得到负载槲皮素的PLA缓释微球。

在一些实施方式中，所述槲皮素-PLA的悬乳液的制备方法包括：将含有槲皮素的油相1滴加到含有PLA的油相2中，即得悬乳液。

在一些实施方式中，所述槲皮素只溶于油相1不溶于油相2，所述PLA可溶于油相1和油相2。

在一些实施方式中，所述槲皮素在油相1中的含量为2-50wt％，优选的，含量为2-30wt％，更优选的，含量为2-20wt％，最优选的，含量为10wt％。

本发明中所述槲皮素的优选来源为上海麦克林生化科技股份有限公司，CAS号为117-39-5。

通过实验发现，随着槲皮素浓度的不断升高，制备的PLA缓释微球的载药率和包封率逐步提高，当槲皮素浓度升到20wt％，微球的包封率有所下降。这可能的原因是槲皮素浓度增大时，油相中的槲皮素浓度增加，初乳液中油相的粘度增加，其稳定性会变好，从而减少了油水相融的现象，提高了药物的包封率。而槲皮素浓度过高，可能投入的药量已超过PLA的载药范围。

在一些实施方式中，所述PLA在油相2中的含量为5-30wt％，优选的，含量为5-20wt％，更优选的，含量为5-15wt％，最优选的，含量为10wt％。

进一步的，所述PLA为D型PLA。

本发明中所述PLA的优选来源为山东省生物医药科学院有限公司，型号为PLA-20，特性粘度为1.5-2.0dL/g，重均分子量为18-25万。