[发明专利]一种高靶向性端粒G4稳定剂及其在抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种四核铂化合物及其应用，该四核铂化合物的结构如式(I)所示，体外G4靶向性实验结果显示其对端粒G4具有高靶向性，具有优异的端粒酶活性抑制能力，快速促进端粒长度的缩短，具有优异的抗肿瘤活性，且有效规避临床铂类化疗药物的巨大毒副作用。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种四核铂化合物作为高靶向性端粒G4稳定剂及其在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

端粒是真核细胞线性染色体末端的特殊结构，具有保护染色体末端、维持基因组稳定性的功能。处于线性染色体末端的端粒可以避免线性染色体末端被识别成DNA损伤，并抑制DNA损伤应答机制。在人类细胞中，端粒由端粒DNA重复序列5’-TTAGGG-3’与端粒结合蛋白“Shelterin”组成。但是，由于线性DNA半保留复制中存在的“末端复制问题”，端粒DNA在细胞分裂的每一个周期都会丢失一小段。在人类细胞中，细胞每分裂一次，端粒DNA就会缩短50-300bp。当端粒DNA缩短到极限长度时，它就失去了保护染色体的功能，从而激活细胞内的DNA损伤信号，细胞进入衰老或凋亡程序。

癌细胞的重要特征是能无限分裂，为了避免由端粒缩短引起的细胞衰老、凋亡，～85％癌细胞表达端粒酶。端粒酶由逆转录酶hTERT及RNA模板hTR组成，能以自身RNA为模板合成TTAGGG的序列，添加到端粒末端，从而延长端粒。由于正常人类体细胞不表达端粒酶，端粒酶是癌症治疗的特异性靶点。但是，由于对细胞内端粒酶延伸端粒的分子机制了解较少，目前以抑制端粒酶为目的的药物开发进展缓慢。

G4是由富含鸟嘌呤(G)的DNA或RNA重复序列折叠形成的一类经典核酸三维结构。G四分体是G4的结构单元，通过Hoogsteen氢键连接4个G形成环状平面，两层或以上的G四分体通过π-π堆积形成G4。由于G四分体结构、loop、沟槽区域以及中心离子通道等多方面的差异性，致使了G4结构的多态性(大体上可以分为平行型、反平行型及混合型)以及与普通双螺旋DNA结构上明显不同的显著差异，这种多态性结构使其成为靶向药物设计的理想靶点。端粒DNA拥有丰富的TTAGGG线性重复序列，该序列在一定条件下可以由自身4个G通过Hoogsteen氢键自组装成G-四分体，多个G-四分体通过π-π堆积作用进而形成G4。

端粒G4的形成能有效抑制端粒酶的活性，使之不能维持端粒长度的稳定，诱导肿瘤细胞死亡。铂类化疗药物是目前临床一线使用最广泛的抗肿瘤药物，但是由于其仅单纯靶向双链DNA，缺乏肿瘤细胞靶向性，具有较高的临床毒副作用。在此基础上，本发明提供了铂类衍生物四核铂化合物，该衍生物特别适用于端粒酶高表达的疾病，尤其是肿瘤和癌症。

发明内容

本发明提供了一种四核铂化合物及其应用，该四核铂化合物具有较好的抗肿瘤活性。

一种四核铂化合物，结构如式(I)所示：

本发明以铂和吡嗪为基础，通过药物设计方法设计了新型四核铂化合物。体外抗肿瘤活性测试结果表明，本发明的四核铂化合物(I)具有较高的抗肿瘤活性。

本发明还提供了一种所述的四核铂化合物的应用，所述的四核铂化合物用于制备抗肿瘤药物。

作为优选，所述的四核铂化合物通过诱导端粒G4的形成及稳定、抑制端粒酶的活性，促进端粒长度的缩短来治疗端粒酶阳性肿瘤以及与端粒酶阳性肿瘤相关的疾病。