[发明专利]一种抗菌肽LRGG在制备氟喹诺酮类药物抗菌增效剂中的应用

说明书

本发明公开了一种抗菌肽LRGG在制备氟喹诺酮类药物抗菌增效剂中的应用，涉及生物医药技术领域。所述抗菌肽LRGG的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。本发明提供的抗菌肽LRGG与氟喹诺酮类药物联合应用，可对大肠杆菌、志贺氏痢疾杆菌及多杀性巴氏杆菌等革兰阴性菌产生协同杀菌作用。其中，LRGG与氟喹诺酮类药物联合应用对耐药牛源多杀性巴氏杆菌(MIC＝32μg/mL)的协同杀菌作用最强，可使氟喹诺酮类药物对耐药牛源多杀性巴氏杆菌的抗菌活性提高512倍(MIC＝0.0625μg/mL)，显著提高了氟喹诺酮类药物对耐药牛多杀性巴氏杆菌引起感染的治疗效果。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种抗菌肽LRGG在制备氟喹诺酮类药物抗菌增效剂中的应用。

背景技术

牛A型多杀性巴氏杆菌(Pasteurellamultocida，Pm)是引起牛呼吸系统疾病(Bovinere spiratorydiseasecomplex，BRDC)的主要病原体之一，已呈世界性流行和分布。该病原多发于经长途运输的育肥架子牛中，导致了较高的发病率和死亡率。目前，牛A型Pm引发的疾病主要依赖抗生素的治疗，但随着抗菌药物的长期、不当使用，使其对氟喹诺酮类抗菌药物产生的耐药性日趋严重。面对这一现象，世界动物卫生组织(OIE)强调，新的药物研发往往跟不上新菌株出现的速度，所以保证现有抗生素的有效性至关重要。为此，研发常用药物抗菌增效剂是当前畜牧业有效实施“限抗减抗”政策和破解致病菌“无药可医”局面等关键科学问题的重要策略。

氟喹诺酮类抗菌药物是一类具有较广抗菌谱、高疗效的人工合成抗菌药物，长期应用于兽用防治领域。据统计估算，2023年畜禽抗生素的使用量占抗生素使用总量的52％，略高于人类使用量(48％)。在畜禽养殖中氟喹诺酮类抗菌药物使用量较多的是环丙沙星、恩诺沙星和诺氟沙星，其发挥抗菌作用的主要机制主要为两种：一是通过嵌入断裂DNA链，形成酶-DNA-药物三元复合物而抑制DNA回旋酶的切口活性和封口活性，达到杀菌目的；二是通过抑制拓扑异构酶IV而干扰细菌DNA的复制从而达到杀菌作用。

目前有报道称一些多杀性巴氏杆菌会产生环丙沙星(Ciprofloxacin，CIP)抗性，而且可在不同菌株中水平传播，为了防止其他细菌例如大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和志贺氏杆菌等产生环丙沙星抗性，从而使临床治疗细菌感染变得复杂和困难，甚至濒临无药可用的境地，因此，探索新的策略和方法已成为当务之急。

抗菌肽作为一种潜在的增效剂，具有独特的抗菌机制、不损伤动物体细胞和不易产生耐药性等特点，可用于提高抗生素的抗菌功效，减少现有抗菌药物的用量。目前并未有抗菌肽协同氟喹诺酮类抗菌药物抗菌增敏的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗菌肽LRGG在制备氟喹诺酮类药物抗菌增效剂中的应用，以解决上述现有技术存在的问题，本发明研究发现抗菌肽LRGG与氟喹诺酮类药物联合应用可对大肠杆菌、志贺氏痢疾杆菌及多杀性巴氏杆菌等革兰阴性菌产生协同杀菌作用，因此可将其应用于制备氟喹诺酮类药物抗菌增效剂。

LRGG(序列为：LLRLLRRGGRRLLRLL)是一条含有七肽重复序列及β-转角结构的抗菌肽，本发明研究发现，在多杀性巴氏杆菌中联合氟喹诺酮类抗菌药物具有明显抗菌增敏作用，对其作用机制进行研究发现LRGG可抑制病原菌外膜LPS和内膜转铁蛋白FecD而增加药物积聚，从而发挥抗菌增敏作用。

基于此，本发明提供了如下方案：

本发明提供一种增强氟喹诺酮类药物抗菌敏感性的抗菌肽LRGG，所述抗菌肽LRGG的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。

本发明还提供抗菌肽LRGG在制备氟喹诺酮类药物抗菌增效剂中的应用。

进一步地，所述氟喹诺酮类药物包括环丙沙星。

本发明还提供一种氟喹诺酮类药物抗菌增效剂，包括抗菌肽LRGG。