[发明专利]脂质纳米颗粒在制备通过雾吸或鼻滴给药递送核酸的药物中的用途

说明书

本发明涉及脂质纳米颗粒在制备通过雾吸或鼻滴给药递送核酸的药物中的用途。具体地，涉及一种式（1）所示的化合物或其药学上可接受的盐、包含其的脂质载体或核酸脂质纳米颗粒组合物在制备用于通过雾化吸入或者鼻滴给药递送核酸的药物中的用途。该核酸脂质纳米颗粒组合物具备足够的稳定性，能够在雾化之后仍保持结构和功能稳定，并且经过雾吸给药后到达肺部并发挥药物疗效，或者经过鼻滴给药后刺激机体产生黏膜免疫，并且到达肺部发挥药物疗效。

技术领域

本发明属于医药生物领域，具体涉及一种可电离脂质分子和脂质纳米颗粒在制备用于通过雾化吸入或者鼻滴给药递送核酸的药物中的用途。

背景技术

近年来，核酸药物（包括DNA和RNA药物）作为新型制药技术，短时间内在传染性疾病及肿瘤治疗领域取得了突破性进展。然而，如何将核酸分子安全、高效地递送到特定靶细胞并保护其免于降解是目前开发核酸药物及疫苗面临的主要挑战之一。

理想的递送载体必须是安全的、稳定的和器官特异性的。脂质纳米颗粒（LNP）是临床上最先进的核酸载体。LNP为mRNA递送提供了许多好处，包括制剂简单、模块化、生物相容性好和较大的mRNA有效载荷容量。

遗憾的是，肌肉注射mRNA疫苗后普遍会导致出现局部疼痛、全身酸痛、发烧等症状，副作用持续时间不一。因此，开发新型给药方式，简化给药流程，降低局部副作用，将是未来mRNA疫苗发展的核心之一。

因此，开发使用雾化吸入或者鼻滴等给药方式进行疫苗接种具有重大意义。雾化吸入无需注射等侵入性操作，疫苗经呼吸直接进入肺部，并在肺部表达中和抗体或者病毒抗原以应对病毒入侵。而鼻滴给药将刺激机体产生强大的黏膜免疫，同时疫苗也可通过呼吸道到达肺部，起到防护作用。此外，雾吸和鼻滴给药的mRNA递送系统还可以广泛应用于各类肺部疾病，如对肺癌、肺炎、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、肺血栓栓塞症和肺血管炎等进行预防或治疗。因此，开发雾吸和鼻滴给药的mRNA递送系统具有十分重要的意义。

发明内容

本发明通过使用特定的可电离脂质分子（式（1）所示的化合物或其药学上可接受的盐），制备出能够通过雾化吸入和鼻滴给药的核酸递送系统，该系统具备足够的稳定性，能够在雾化之后仍保持结构和功能稳定，并且经过雾吸给药后到达肺部并发挥药物疗效，或者经过鼻滴给药后刺激机体产生黏膜免疫，并且到达肺部发挥药物疗效。

[可电离脂质分子-式（1）所示的化合物或其药学上可接受的盐]

本发明提供一种式（1）所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于通过雾化吸入或者鼻滴给药递送核酸的药物中的用途，

其中，

R¹和R²独立地选自H、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-8环烷基、5-8元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个OH、NH₂或卤素取代；

或者，R¹和R²与其所连接的N原子一起形成5-8元杂环基；

L¹、L²、L³和L⁴独立地选自单键、C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基，所述亚烷基或亚烯基任选地被一个或多个OH、NH₂或卤素取代；