[发明专利]抑制骨髓脂联素阳性细胞中骨硬化蛋白表达水平的物质在治疗骨质疏松症中的应用

说明书

本申请公开了抑制骨髓脂联素阳性细胞中骨硬化蛋白表达水平的物质在治疗骨质疏松症中的应用。本申请的第一方面提供任包括特异性编辑骨髓中脂联素阳性细胞的骨硬化蛋白的编码基因的物质在内的至少一种物质在制备治疗骨质疏松症的产品中的应用。实验过程中发现小鼠骨髓Adipoqsupgt;+/supgt;细胞可以分泌骨硬化蛋白，调节骨量，而在这类细胞中特异性敲除骨硬化蛋白后，可以在不影响小鼠的正常代谢水平的情况下显著增加小鼠骨量，同时显著增加小鼠骨形成能力。同时，在小鼠中模拟骨质疏松症状也发现这类细胞中骨硬化蛋白的缺失在一定程度上可以改善骨质疏松表型。

技术领域

本申请涉及骨质疏松症技术领域，尤其是涉及抑制骨髓脂联素阳性细胞中骨硬化蛋白表达水平的物质在治疗骨质疏松症中的应用。

背景技术

骨组织是一个动态的组织，通过破骨细胞和成骨细胞/骨细胞的耦合活动不断地进行重塑。骨质疏松症是一种潜在的疾病，其特征是骨质过度流失、骨强度降低，骨微结构恶化和骨折风险增加。骨质疏松症可发生于任何年龄，多见于绝经后女性和老年男性。随着人口老龄化加剧，骨质疏松症患病率快速攀升，是老年患者致残和致死的主要原因之一。现如今骨质疏松已经严重影响患者的生活质量和生命预期。

目前临床治疗骨质疏松症的一线药物主要是抗骨吸收类药，如骨吸收抑制剂双膦酸盐类药物、RANKL抑制剂、雌激素类药物等，这些药物虽然可以通过减少骨吸收增加骨量，但是无法修复已经受损的骨基质。因此开发针对骨形成的药物至关重要。目前临床上促进骨形成的药物太少，仅有特立帕肽(甲状旁腺激素类似物)以及Evenity(骨硬化蛋白单抗romosozumab)，并且大部分药物需要皮下注射，药物作用范围广，极大增加了药物的副作用。因此开发特异性靶向骨组织的药物具有重大的临床意义。

随着近年肥胖与骨质疏松症的合并症的研究，脂肪细胞与骨细胞之间的相互作用越来越被重视。脂肪衍生因子，如瘦素和脂联素，通过对成骨细胞的直接和间接作用影响骨量积累。骨髓脂肪组织可以通过调节骨形态发生蛋白等信号通路来控制骨量。骨髓脂肪细胞也可以通过分泌可溶性因子与局部骨细胞(包括成骨细胞、破骨细胞和骨细胞)进行交流。因此，有必要尝试通过靶向脂肪细胞的产物来治疗骨质疏松症。

发明内容

本申请旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本申请提出一种抑制骨髓脂联素阳性细胞中骨硬化蛋白表达水平的物质在治疗骨质疏松症中的应用。

本申请的第一方面，提供A1)～A5)中至少一种物质在制备治疗骨质疏松症的产品中的应用：

A1)特异性编辑骨髓中脂联素阳性细胞的骨硬化蛋白的编码基因的物质；

A2)特异性抑制骨髓中脂联素阳性细胞的骨硬化蛋白的mRNA水平的物质；

A3)特异性抑制骨髓中脂联素阳性细胞的骨硬化蛋白的表达水平的物质；

A4)特异性抑制骨髓中脂联素阳性细胞的骨硬化蛋白的活性的物质；

A5)包含A1)～A4)中任一种的载体。

根据本申请实施例的应用，至少具有如下有益效果：

骨髓脂肪组织是由脂肪组织在骨髓腔内累积形成，它们可以通过内分泌或者旁分泌的方式分泌一系列细胞因子，在骨髓甚至全身机体代谢中发挥重要作用。通过构建脂联素阳性(adipoq⁺)细胞特异性敲除骨硬化蛋白的小鼠模型(Sost^Adipoq)发现，小鼠骨髓Adipoq⁺细胞可以分泌骨硬化蛋白，调节骨量，而在这类细胞中特异性敲除骨硬化蛋白后，可以在不影响小鼠的正常代谢水平的情况下显著增加小鼠骨量，同时显著增加小鼠骨形成能力。同时，在小鼠中模拟骨质疏松症状也发现这类细胞中骨硬化蛋白的缺失在一定程度上可以改善骨质疏松表型。

在本申请的一些实施方式中，治疗骨质疏松症的产品包括具有以下B1)～B4)中至少一种作用的产品：