[发明专利]一种治疗角膜新生血管的ROS响应性胶束-凝胶复合体

说明书

本发明提供一种治疗角膜新生血管的ROS响应性胶束‑凝胶复合体及制备方法，提供了一种新的眼部药物递送策略，这种低渗胶束‑凝胶复合体自身良好的新生血管内皮细胞靶向性、角膜粘附性能够将药物高效特异性输送至患病部位并持续释放从而维持眼部所需的治疗浓度；能在很大程度上延长药物的释放周期、降低患者依从性并改善角膜新生血管的临床治疗效果；这种非侵入性的给药方式也能够规避侵入性注射方式为患者带来的较多眼部并发症及毒副作用；低渗凝胶本身的强粘附性能也保证了药物在患病部位的留存时间，大大提高了眼部对治疗药物的吸收利用度。

技术领域

本发明提供一种治疗角膜新生血管的ROS响应性胶束-凝胶复合体及制备方法，具体的说是利用低渗凝胶将包载地塞米松的ROS响应性胶束-凝胶复合体制备成缓释凝胶剂，属于生物制药技术领域。

背景技术

角膜新生血管是一种由角膜缘毛细血管侵入角膜透明区而导致的病理学改变。目前，大多数角膜疾病都伴随着角膜新生血管现象出现，严重时还会产生视力不可逆丧失。眼部的许多病理性因素，例如感染、炎症、缺氧、创伤、角膜变性和角膜移植等都会打破角膜透明区“无血管性”的稳态环境，进而造成眼部视力的不可逆损伤。目前，角膜新生血管的常规治疗方式包括局部滴用糖皮质激素和非甾体类抗炎药物，眼内注射抗血管内皮生长因子药物，以及电凝、光动力疗法等手术治疗。但这些治疗方法的临床效果都不甚理想。

此外，眼内注射及手术等治疗手段会为患者带来视网膜脱落、玻璃体腔出血、眼压急剧升高等严重并发症及副作用。然而，传统滴注给药方式也会因为眼部眨眼清除、鼻泪管引流作用等造成药物半衰期短、吸收率差、生物利用度低等问题。同时，这些非特异性的给药方式也会令患者产生结膜出血、反复角膜上皮缺损、角膜沉积等其他全身性毒副作用。

发明内容

本发明提供了一种治疗角膜新生血管的ROS响应性胶束-凝胶复合体及制备方法，利用低渗凝胶将包载地塞米松的ROS响应性胶束-凝胶复合体制备成缓释凝胶剂，通过cRGD肽的引入使其具有靶向特异性，能够在眼部高氧化应激（ROS）水平下提高制剂的眼部粘附性并缓慢释放药物。

本发明提到了一种治疗角膜新生血管的ROS响应性胶束-凝胶复合体的制备方法，操作简便，适合工业化生产。

本发明所述的一种包载地塞米松的ROS响应性胶束-凝胶复合体的制备方法，包括以下步骤：

1）将合成的PEG-PPS、Dex和cRGD-PEG-PLGA按质量比为20：（1-6）：（0-3）混合，取21-29 mg混合物溶解于1 mL二氯甲烷中，超声冰浴条件下在1-5 min内将有机相匀速注入4-10 mL去离子水中，胶束自组装后室温搅拌挥发溶剂1-8 h，获得稳定胶束溶液；

2）将胶束溶液在室温下磁力搅拌8 h挥发除去溶液中的有机溶剂后，用3500 Da超滤管在3500 rpm，4 ℃条件下离心20 min，3次后置于4 ℃保存；

3）按相应比例称取240-400 mg的泊洛沙姆F127粉末溶于制备好的2 mL胶束溶液中，搅拌至完全溶解，最终得到浓度为12-20% (w/v)低渗胶束-凝胶复合体。

本发明的复合药物递送系统呈三维网状结构，球状胶束包埋在其中，平均粒径在120-150 nm之间，电位在-15-20 mV左右；先突释再缓释且能够持续释放72 h，实现氧化应激响应性释放行为。

提供了一种新的眼部药物递送策略，这种低渗胶束-凝胶复合体自身良好的新生血管内皮细胞靶向性、角膜粘附性能够将药物高效特异性输送至患病部位并持续释放从而维持眼部所需的治疗浓度。此外，其能在很大程度上延长药物的释放周期、降低患者依从性并改善角膜新生血管的临床治疗效果。值得注意的是，这种非侵入性的给药方式也能够规避侵入性注射方式为患者带来的较多眼部并发症及毒副作用。低渗凝胶本身的强粘附性能也保证了药物在患病部位的留存时间，大大提高了眼部对治疗药物的吸收利用度。

附图说明

图1为PEG-PPS双亲性嵌段共聚物的合成步骤示意图；