[发明专利]一种血液净化吸附剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种血液净化吸附剂及制备方法，血液净化吸附剂由EDTA作为交联剂制成包埋有磷酸锆和/或氧化锆的交联壳聚糖微球，在所述交联壳聚糖微球表面键合有L‑谷胱甘肽。本发明血液净化吸附剂以壳聚糖微球为载体，在微球交联的同时引入了进一步键合所需配基，无需额外加入更多交联剂和配基，反应条件温和，制备方法简便，且交联后的微球悬挂了羧基，可与肽类、氨基酸进一步偶联，实现功能化改性，可耐受高温蒸汽灭菌，可有效清除血液中过量铁调素和尿素氮。

技术领域

本发明涉及血液净化领域，尤其是一种用于清除血液中过量铁调素的血液净化吸附剂及其制备方法。

背景技术

铁调素（hepcidin，简写Hepc）是由肝脏合成并分泌的富含半胱氨酸的抗菌多肽，在免疫过程中能够大量表达参与免疫反应；在机体内铁平衡的调节中起到负性调节的作用，其在铁代谢疾病的相关临床应用上有一定疗效。

人类铁调素也具有广泛的抗菌、抗原生动物的作用。损伤、感染和炎症刺激可强烈的引起铁调素基因表达的增加，而铁调素本身则可能是影响铁在不同铁池间转运的重要下游效应分子。

铁调素分子由8个半胱氨酸残基形成含有4个二硫键的单一发夹结构，其氨基酸序列在不同哺乳动物中都高度保守，目前已发现三种铁调素，分别为Hepc22、Hepc25和Hepc20，后两者是Hepc的主要存在形式，Hepc25存在于人的血液和尿液中。

人体铁大部分来源于衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬后血红素铁的再循环，另一部分来源于食物铁的吸收，小肠是吸收铁的唯一部位，胃和十二指肠的细胞色素b首先将食物中的Fe3+还原成Fe2+，而后被二价金属离子转运蛋白转运至小肠上皮细胞内，同时，血红素也可由肠上皮细胞吸收降解后释放其中的Fe2+，以上途径吸收的Fe2+一方面以铁蛋白的形式储存在肝脏、小肠和巨噬细胞内，供机体需要时利用。另一方面在膜铁转运蛋白1和膜铁转运辅助蛋白的共同作用下穿过肠上皮细胞基底膜，释放入血液中，并被氧化成Fe3+与转铁蛋白(transferrin,Tf)结合，以Tf-Fe2的形式运输，通过门脉系统到达肝脏，肝细胞在转铁蛋白受体2的介导下摄取这些结合铁 ，部分铁经血液到达骨髓用于血红蛋白合成及红细胞生成，或与幼红细胞上的转铁蛋白受体1结合进入网织红细胞中用于红细胞分化过程中血红蛋白的合成，最终铁在各个组织器官和细胞中被利用。

无论是何种生物，在生理状态下都缺少排泄铁的机制，所以机体的铁稳态关键依赖于小肠铁吸收和机体铁需要之间的平衡。由上述铁代谢过程可见，膜铁转运蛋白1是整个过程中由细胞向血液中运输铁的唯一途径，研究发现，铁调素可与膜铁转运蛋白1结合，促进其内化和降解，从而间接调节铁稳态。当机体铁过载时，铁调素基因表达增强，使肝脏合成分泌铁调素增多，从而加速膜铁转运蛋白1的降解，关闭铁向血液中转运的出口，进而减少小肠上皮细胞和巨噬细胞向血液中输送的铁；当机体铁缺乏时，以上过程发生相反的改变，从而维持铁稳态。

然而，当发生慢性肾脏疾病时，体内代谢紊乱，普遍存在的微炎症状态刺激铁调素长期过度表达，学铁调素水平显著升高，其与膜铁转运蛋白1过度结合，使膜铁转运蛋白1过度降解，阻碍铁从细胞向血液的转运，从而引发铁代谢紊乱和炎症性贫血。

健康人群铁调素水平为 ( 14.4±16.2) ng /mL，维持性血液透析( MHD) 患者的铁调素超出正常范围，高达 ( 44.8±48.2) ng /mL。传统治疗方法和药物对铁代谢紊乱不能起到良好效果。铁调素是一种中大分子物质，高通量血液透析治疗效果有限。因此，开发一种能够有效抑制铁调素过度表达或有效清除血液中铁调素的治疗手段很有必要。公开号CN102549439A的发明专利披露了一种用于吸附铁调素的吸附剂，采用在琼脂糖或聚丙烯酸酯或其共聚物载体上化学键合抗体，实现对铁调素抗原的结合，键合抗体前需先通过环氧乙烷活化载体，活化效率不高；其次，如在化学载体上键合抗体后不耐受高温灭菌，不利于实际应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种对血液中铁调素进行吸附的血液净化吸附剂；具体技术方案为：