[发明专利]一种2,3-二甲基-4-硝基苯甲酸的制备方法

说明书

一种2,3‑二甲基‑4‑硝基苯甲酸的制备方法，是以2,3‑二甲基苯胺为原料，经保护硝化、脱保护、重氮上溴、腈化、酰胺化以及酸化反应合成2,3‑二甲基‑4‑硝基苯甲酸，采用上述方法制备2,3‑二甲基‑4‑硝基苯甲酸，在保证产率的前提下，整体步骤操作简单，易于制作，副反应少，且产品的后处理步骤简单。

技术领域

本发明属于医药中间体的生产方法领域，具体涉及一种2,3-二甲基-4-硝基苯甲酸的制备方法。

背景技术

2,3-二甲基-4-硝基苯甲酸主要用于医药行业：参与喹啉化合物合成肝脏X受体调节剂(LXR)。LXRs是核激素受体超级家族的成员，最初在肝脏家族中被认为是单独的受体，参与胆固醇和脂质代谢的调节。LXRs是配体被激活的转录因子，与类视黄醇X受体结合为专性异二聚体。LXRs一般存在于肝脏、肾脏、脂肪组织、肠道和巨噬细胞等组织中，而LXRβ则显示出普遍存在的组织分布模式。巨噬细胞内的氧化性胆固醇(内源性配体)激活LXRs导致参与脂质代谢和胆固醇逆向转运的几个基因的表达，包括ABCA1，ABCG1和ApoE。另外，LXRs的激活会抑制炎症和促炎基因的表达。这一假设基于采用三种不同炎症模型，这些数据表明，LXRs调节剂可以介导巨噬细胞中胆固醇的清除和血管炎症的抑制。

目前，目标化合物的合成报道有一种方法，Raphalen(Compt.Rend.Volume:261Issue:11(Groupe 8)Pages:2234-5Journal 1965)介绍了一种以2,3-二甲基苯甲酸为原料，在硫酸介质中用硝酸钾硝化2,3-二甲基苯甲酸，得到三种相应的单硝酸，但是这样的方法选择性较低，副反应较多，且产品的后处理步骤繁杂，产率大部分在30-90％之间，有待进一步改进。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种2,3-二甲基-4-硝基苯甲酸的制备方法。

本发明采用如下技术方案：

一种2,3-二甲基-4-硝基苯甲酸的制备方法，是以2,3-二甲基苯胺为原料，经保护硝化、脱保护、重氮上溴、腈化、酰胺化以及酸化反应合成2,3-二甲基-4-硝基苯甲酸。

进一步的，所述保护硝化反应具体如下：向反应容器中加入2,3-二甲基苯胺、氨基保护试剂，搅拌，控制温度为50±5℃；保护反应结束后，控制温度约为15±5℃，滴加硝酸；加完后GC追踪，无原料后，倒入冰水中水析，抽滤，滤饼即为目标物2,3-二甲基-4-乙酰氨基硝基苯，其中，氨基保护试剂为醋酐、三氟乙酸酐中的一种；氨基保护试剂的体积和2,3-二甲基苯胺的质量的比值范围为3-10mL:1g，硝酸与2,3-二甲基苯胺的质量比值范围为1.3-2.5:1。

进一步的，氨基保护试剂的体积和2,3-二甲基苯胺的质量比值范围为4-6mL:1g，硝酸与2,3-二甲基苯胺的质量比值范围为1.5-2.0:1。

进一步的，所述脱保护反应具体如下：向反应器中加入第一步的产物2,3-二甲基-4-乙酰氨基硝基苯、水，搅拌，加入氢氧化钠溶液，加完后，回流12h后，GC追踪，无原料后，水析，抽滤，滤饼即为目标物2,3-二甲基-4-硝基苯胺，其中，所用氢氧化钠和2,3-二甲基-4-乙酰氨基硝基苯的质量比值范围为0.3-1.2:1。