[发明专利]3,4-二氢酞嗪-1（2H）-酮类衍生物及制备方法和用途

说明书

本发明涉及式(Ⅰ)3,4‑二氢酞嗪‑1(2H)‑酮类化合物及其药学可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物形式，包含上述化合物的药用组合物。本发明还提供了式Ⅰ所示化合物的制备方法。该化合物用作靶向泛素化的调节剂，尤其是与CRBN蛋白相关的疾病的治疗；该化合物还可用于CRL4supgt;CRBN/supgt; E3泛素连接酶的配体制备相关的蛋白靶向降解剂(PROTAC)。

技术领域

本发明涉及一种3,4-二氢酞嗪-1(2H)-酮类化合物及其结构衍生物，其药学上可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物及其制备方法和作为药物的应用。所述化合物可用作靶向泛素化的调节剂，尤其是与CRBN蛋白相关的疾病的治疗。

背景技术

沙利度胺及其结构衍生物来那度胺和泊马度胺被称为免疫调节剂(IMiDs)。沙利度胺最初作为镇静剂在德国上市，但因其强烈的致畸性作用而被禁用。科学家后来发现能有效缓解麻风结节性红斑患者的症状，以及在麻风治疗中可抑制肿瘤坏死因子的表达。沙利度胺、来那度胺和泊马度胺先后被FDA批准用于多发性骨髓瘤患者的治疗药物，多项研究证实，CRBN(Cereblon)为该类免疫调节剂的作用靶点。

CRBN是一种E3泛素连接酶的“底物接受器”，在IMiDs作用于CRBN后，可激活E3泛素连接酶，使底物蛋白快速泛素化而被蛋白酶体识别并降解。研究证明，来那度胺等免疫调节剂在多发性骨髓瘤细胞系中是通过调节CRL4^CRBN E3泛素连接酶功能来达到抗肿瘤作用的，免疫调节剂作用于CRBN后，将促使E3泛素连接酶招募底物蛋白IKZF1/IKZF3等，并用泛素将其标记，从而导致IKZF1/IKZF3等蛋白被26S蛋白酶体识别并降解。IKZF1和IKZF3的降解直接降低了IRF4和Myc等转录因子的表达，从而对骨髓瘤细胞产生细胞毒性作用；另一方面，IKZF1和IKZF3的降解提高了T细胞中IL-2的表达，从而激活T细胞的免疫反应和抑制B细胞的功能，达到肿瘤杀伤作用和抑制肿瘤增殖作用。

研究表明，不同的免疫调节剂与CRBN蛋白结合后，具有不同底物蛋白降解特性。如来那度胺在治疗多发性骨髓瘤时，其主要是通过选择性降解IKZF1和IKZF3来达到治疗效果；而在治疗骨髓异常增生综合征症(del(5q)MDS)时主要通过降解CK1α达到治疗效果。随着新的免疫调节剂的研发和临床实验的开展，沙利度胺、来那度胺以及泊马度胺的适应症也在不断扩展，如FDA批准的沙利度胺用于治疗麻风结节性红斑，来那度胺临床实验中用于治疗前列腺癌，泊马度胺临床实验中用于治疗骨髓纤维化症。

然而度胺类药物有许多副作用，在来那度胺的处方信息中就明确表明：该药物具有骨髓抑制，深静脉血栓形成，肺栓塞和致畸风险。在临床试验期间，度胺类药物表现出较为明显的血液学毒性，使其在患者应用中需要减少剂量。即来那度胺虽然具备有益的活性，但其有效性受到显著发生的副作用的限制。因此，本领域亟需一种新型高效的CRBN调节剂，一方面优化现有度胺类IMiDs的性能，另一方面可改善严峻的耐药问题。

发明内容

本发明描述了一种3,4-二氢酞嗪-1(2H)-酮类化合物的制备方法和用途，该化合物可将内源性蛋白募集到E3泛素连接酶并进行降解，通过蛋白降解产生与底物蛋白相关的多样的生理活性，从而有效地预防，改善和治疗如多发性骨髓瘤等癌症疾病；本发明化合物用于CRL4^CRBN E3泛素连接酶的配体制备相关的的蛋白靶向降解剂(PROTAC)。

本发明涉及式(I)所示的化合物、其药学可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物：

其中：

X₁是N或CH；n为1或2；

R₁选自H，C_1-10直链或支链烷基，C_3-10环烷基；