[发明专利]一种环磷腺苷及其制备方法

说明书

本发明提出了一种环磷腺苷及其制备方法，属于药物合成技术领域，包括如下步骤：S1.复盐的合成；S2.环磷腺苷的合成。本发明所述制备方法不需要进行酯化和使用强碱进行环化的步骤，具有生产成本低，既可以快速回收吡啶，又能缩短过滤层析时间，从而提高了工作效率，具有合成纯度、收率双高的优点。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种环磷腺苷及其制备方法。

背景技术

环磷腺苷，即：腺嘌呤核苷-3′,5′-环磷酸酯，简称cAMP。它是当前分子生物学研究的热点之一。cAMP与牛皮癣、冠心病、气喘、高血压、糖尿病以及恶性肿瘤等疾病关系十分密切。在蛋白质的合成过程中，基因的转录和翻译都受到cAMP的影响。它控制遗传信息，起着“第二信使”的作用，并影响许多酶的活性和细胞的代谢过程。核苷酸是生命科学中很重要的一类物质，也是重要的医药中间体。因此，研究工作和医学临床试验均需大量的cAMP。环磷腺苷是核苷酸类药物，在临床上，主要用于治疗心功能不全、心绞痛和心肌梗死，尤其适用于对洋地黄类强心药中毒或不敏感的患者。环磷腺苷是在人体内广泛存在的一种具有生理活性的重要物质，由三磷酸腺苷在腺苷环化酶催化下生成，能调节细胞的多种功能活动。

在西南大学化学化工学院的环磷腺苷的合成工艺研究概述提及以下三篇概述：1.M.Smith等在1961年用5’-腺苷酸和4-吗啡啉-N，N’-二环己基脒在吡啶溶剂中，用DCC作脱水剂进行脱水反应，使5’-腺苷酸发生内酯化反应，产物的收率可达80％。为避免分子间作用，反应必须在高度稀释条件下进行，因而需要用大量的无水吡啶。

2. 1989年，Genieser等报道了腺苷与三氯氧磷反应得到腺苷的合成工艺路线。中间体腺苷二氯磷酸酯不经过分离，加碱环化得到环磷腺苷。此法原料容易得到，反应条件温和适中，但收率偏低(49％)。

3. 申艳红等于2004年报道了对Genieser等的合成工艺的改进方法。将中间体腺苷-5’-二氯磷酸酯及时从反应体系中分离出来，减少了过量的三氯氧磷对反应中间体的影响，也相应减少了环化时强碱的使用量，避免了生成大量的磷酸盐和氯化物副产物。制备环磷腺苷时，溶剂选用水和乙腈，由于乙腈中环磷腺苷的含量很低。故可以先通过冷冻使水和乙腈分层，既可以快速地回收乙腈，又能缩短溶剂蒸除消耗的时间，从而提高了工作效率；产品可以直接用重结晶法纯化，纯度达到了90%。

发明内容

本发明的目的在于提出一种环磷腺苷及其制备方法，具有生产成本低，合成纯度、收率双高的的优点。

本发明的技术方案是这样实现的：

本发明提供一种环磷腺苷的制备方法，包括以下步骤：

S1.复盐的合成：将DCC、乙醇、吗啉依次投入反应釜内反应，结晶、过滤、40-50℃干燥；

S2. 环磷腺苷的合成：将复盐、DCC、5′-AMP和吡啶投入反应锅中搅拌，升温回流反应，在真空耙式干燥机中进行减压浓缩，用乙醚溶剂进行三次萃取，用6mol/L的盐酸调节萃取液pH值，过滤之后进行层析，调节洗脱液的pH，然后进行纳滤浓缩，浓缩液进行结晶、溶解脱色、结晶离心、烘干粉碎。

作为本发明的进一步改进，所述复盐合成过程需在高温60-80℃下进行回流3-5小时。

作为本发明的进一步改进，步骤S1中所述DCC、乙醇、吗啉的质量之比为1:0.8-0.9:0.7-0.8；

作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述复盐、DCC、5′-AMP和吡啶的质量之比为：0.9-1:1.4-1.6:1-1.1:450；

作为本发明的进一步改进，所述环磷腺苷合成过程中，升温回流反应时间为8-10小时。

作为本发明的进一步改进，所述萃取液的pH值的范围为1.5-2.0。

作为本发明的进一步改进，所述洗脱液pH值调节剂为碳酸氢铵。