[发明专利]一种长春碱类衍生物在制备治疗淋巴结转移药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种长春碱类衍生物在制备治疗肿瘤细胞淋巴结转移药物中的应用。所述的长春碱类衍生物包括长春碱类二肽及其生理上可接受的盐；其中，长春碱类二肽为肼解长春碱类化合物与N‑苄氧羰基二肽缩合所得的化合物；所述的肼解长春碱类化合物为长春碱类化合物与水合肼反应所得到的化合物；所述的长春碱类化合物优选为长春碱。本发明提供的长春碱类衍生物在体外可显著抑制转移至淋巴结的肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移能力，在体内抑制肿瘤的原位生长和淋巴结转移，可应用于发生肿瘤淋巴结转移患者的治疗过程中。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种长春碱类衍生物在制备治疗淋巴结转移药物中的应用。

背景技术

淋巴结转移（LymphaticMetastasis, LNM）是包括乳腺癌和结直肠癌在内的大多数实体肿瘤最重要和最常见的转移途径之一，淋巴结中肿瘤细胞的存在是判断肿瘤分期和预后的重要依据。因此，阻断肿瘤细胞的淋巴结转移，可以从根本上延长肿瘤患者的生存期。目前治疗肿瘤淋巴结转移的策略包括淋巴结清扫和放射治疗，但治疗伴随疼痛、关节运动障碍和淋巴结水肿等副作用，严重影响患者的生存质量，而残留的肿瘤细胞也极有可能导致肿瘤复发及转移。因此，发展低毒和高效的肿瘤淋巴结转移靶向治疗药物对肿瘤的手术根治和提高化疗疗效具有重要的指导意义和临床应用价值。

酶激活式前药可以提高母药对表达该酶细胞的靶向性，降低母药对机体的毒副作用。其具体原理为：利用多肽封闭母药的活性基团形成失活形式的前药，该前药是某种特定酶的水解底物，当前药遇到细胞高表达的特定酶时被水解释放出具有活性的母药，从而杀伤表达该酶的细胞。成纤维细胞激活蛋白α（fibroblast activation protein α, FAPα）是一种Ⅱ型丝氨酸蛋白酶，属于二肽基肽酶家族成员之一，具有二肽酶水解活性，且独特地具有限制性内切酶活性，可特异性水解与N-terminal benzyloxy carbonyl (Z)-blockedGly-Pro (Z-GP) 耦联的底物。研究发现，FAPα可以在肿瘤细胞表面表达，其在结直肠癌，骨肉瘤及乳腺癌的肿瘤细胞表面均有不同程度的表达；此外，临床研究证实，在多种肿瘤的患者中，肿瘤组织中FAPα的高表达与临床晚期，转移阳性和预后不良均呈正相关。上述研究表明，FAPα可作为淋巴转移肿瘤治疗的有效靶标，而FAPα酶激活式前药有望成为淋巴转移肿瘤治疗药物的良好设计策略。

长春碱类化合物是指从夹竹桃科植物长春花中分离得到的一类已知的双吲哚类生物碱及其衍生物，包括长春碱、长春瑞滨、长春氟宁、长春新碱、长春质碱或文多灵等。药理研究表明，长春碱及其类似物或者衍生物属于细胞毒性药物，主要抑制微管蛋白的聚合，从而妨碍纺锤体微管的形成，使细胞核分裂被阻滞于中期。

目前，长春碱及其衍生物具有骨髓抑制等不良反应，限制了其长期和大剂量应用。因此，深入开发长春碱的作用以用于各种研究中，是极其有必要的。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明提供了一种长春碱类衍生物在制备治疗淋巴结转移药物中的应用。本发明根据淋巴结转移的结直肠癌细胞高表达FAPα的特点设计的长春碱类化合物经肼解及加二肽衍生化形成FAPα酶激活式前药，将有效降低长春碱及其衍生物的毒副作用并增强其治疗效果，有望在临床中用于淋巴结转移肿瘤的治疗。

针对上述技术效果，本发明采用的技术方案具体如下：

一种长春碱类衍生物在制备治疗肿瘤细胞淋巴结转移药物中的应用，所述长春碱衍生物的结构式如下：

式I

其中，Z-GP表示苄氧羰基甘氨酰脯氨酰基。

优选地，所述长春碱衍生物包括长春碱类二肽及其生理上可接受的盐。

优选地，所述长春碱类二肽的制备过程为：先将长春碱类化合物与水合肼反应形成肼解长春碱类化合物，再将肼解长春碱类化合物与N-苄氧羰基二肽缩合即得。

本发明所述长春碱类二肽的具体制备过程如下：