[发明专利]芬戈莫德抑制乙肝病毒复制和乙肝性肝损伤的用途

说明书

本发明提供一种游离形式或药学上可接受的盐形式的芬戈莫德在制备预防或治疗乙肝病毒诱发的疾病中的用途。

技术领域

本申请涉及医药领域，具体涉及芬戈莫德在抑制乙肝病毒复制和乙肝性肝损伤的新用途。

背景技术

Fingolimod hydrochloride (FTY720)，中文名盐酸芬戈莫德，是一种鞘氨醇的类似物，是有效的 1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 受体调节剂。Fingolimod hydrochloride 被鞘氨醇激酶磷酸化，特别是被 SK2 磷酸化，然后可与 S1PR1、3、4 和 5 结合。Fingolimodhydrochloride 诱导 S1P1 的内在化，因此具有抑制 S1P 的活性。

FTY720的分子量为343.93，分子式为C₁₉H₃₄ClNO₂，化学结构为：

FTY720的主要临床应用方向为免疫抑制剂，FTY720是一种来源于子囊菌冬虫夏草的新型免疫抑制剂,与常规免疫抑制剂环孢素、他克莫司、西罗莫司等相比具有不同的作用机制,其主要通过致淋巴细胞凋亡及归巢效应等起到免疫抑制的作用,在多种动物模型的同种异体移植中具有抑制移植物排斥作用,在人体肾脏移植中也呈较强的免疫抑制活性,故在临床器官移植及自身免疫性疾病的治疗等方面具有广泛的应用前景。

已获批的临床应用包括：诺华(Novartis)的芬戈莫德（Fingolimod）已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）列为了第一批临床急需境外新药，并且2019年在国内获批上市，主要用于治疗多发性硬化症（第一个口服用药）。自2010年上市以来，芬戈莫德销售额持续增长，鉴于芬戈莫德不良反应，诺华研发出了第二代MS药物西尼莫德（Siponimod），它是新一代选择性S1PR调节剂，并且已被我国CDE纳入优先评审名单。

CN106667981A公开了盐酸芬戈莫德（FTY720）在制备治疗药物性肝损伤药物中的应用，尤其是对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝损伤中谷丙转氨酶和谷草转氨酶的水平，减少肝组织坏死面积，降低致死剂量APAP诱导的小鼠死亡率，减少药物性肝损伤时炎症因子和趋化因子的表达量。

现有技术中尚未有FTY720在治疗乙肝方面的报导，乙肝治疗的困境主要是，直接的抗病毒药物如恩替卡韦，能抑制乙肝病毒的复制，但不能清除乙肝病毒HBV 胞内的cccDNA，以cccDNA为模板还会合成病毒一些重要的功能调节蛋白如HBx，HBx可以调控肝细胞的一些基因表达，影响肝细胞的增殖、凋亡、脂代谢、糖代谢等等。肝细胞这些自身的改变，诱发一些自身免疫反应，使肝脏微环境长期处于一种免疫损伤状态，进而发展为肝纤维化、肝衰竭、肝硬化、癌变等乙肝性相关肝病。

本发明发现，FTY720除了能直接抑制病毒复制，还可以抑制HBx的转录翻译，减少引起肝损伤的病毒相关调节蛋白的合成，另外，还可以抑制T细胞的活化和趋化。

发明内容

本发明提供一种游离形式或药学上可接受的盐形式的芬戈莫德在制备预防或治疗乙肝病毒诱发的疾病中的用途。

在某些实施方式中，所述疾病包括乙肝病毒诱发的肝细胞损伤、坏死或肝功能异常。

在某些实施方式中，所述疾病包括乙型肝炎以及乙肝病毒诱发的肝纤维化、肝衰竭、肝硬化或癌变。

在某些实施方式中，所述疾病包括急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎、重型乙型肝炎（肝衰竭）、淤胆型乙型肝炎（毛细胆管炎型乙型肝炎）、乙型肝炎肝硬化、乙型肝炎肝纤维化、伴有乙型肝炎的肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。

在某些实施方式中，所述药学上可接受的盐形式的芬戈莫德为盐酸芬戈莫德。

本发明进一步提供一种药物组合物，其包括