[发明专利]ApoA1短肽和微管蛋白抑制剂的偶联物及其自组装纳米制剂

说明书

本发明属于医药技术领域，主要涉及ApoA1短肽和微管蛋白抑制剂的偶联物及其自组装纳米制剂，所述ApoA1短肽和微管蛋白抑制剂通过连接子偶联。所述自组装纳米制剂，包括以下组分：1‑100份上述ApoA1短肽和微管蛋白抑制剂的偶联物；1‑100份磷脂；1‑100份胆固醇酯；1‑100份注射用水或磷酸缓冲液。本发明的ApoA1短肽和微管蛋白抑制剂的偶联物提高了微管蛋白抑制剂对肿瘤细胞的靶向性，减小了微管蛋白抑制剂的毒副作用；本发明的自组装纳米制剂成本低，操作步骤少，工艺简单，重复性好，可以实现低成本的高效量产，有利于贮存和机体给药。

技术领域

本发明涉及ApoA1短肽和微管蛋白抑制剂的偶联物及其自组装纳米制剂，属于医药技术领域。

背景技术

微管蛋白抑制剂(D)是一种能对特定的细胞造成杀伤作用的化学物质，它比一般化疗药物的毒性更强，临床上通过它来抑制肿瘤细胞生长从而达到治疗癌症的目的。但是在具有强毒性的同时，微管蛋白抑制剂还具有较差的水溶性，而且由于其在体内的非特异性分布，导致其对机体正常细胞产生强烈的毒副作用，因此，极大地限制了其临床应用。近年来，对D进行结构修饰来改良其靶向分布的设计策略已成为新的研究方向。

发明内容

本发明针对现有技术的上述缺陷，提供ApoA1短肽和微管蛋白抑制剂的偶联物及其自组装纳米制剂。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

本发明的目的之一在于，提供一种ApoA1短肽和微管蛋白抑制剂的偶联物，所述ApoA1短肽和微管蛋白抑制剂通过连接子偶联，所述偶联物的结构如式I所示：

在上述技术方案的基础上，本发明还可以作出如下的改进：

进一步，所述微管蛋白抑制剂包括美登素DM1、美登素DM4、一甲基澳瑞他汀E(MMAE)、一甲基澳瑞他汀F(MMAF)、单甲基澳瑞他汀D(MMAD)、康普瑞汀、长春新碱、长春地辛中的至少一种。

进一步，所述连接子包括还原敏感的二硫键、pH敏感腙键，硫醚键、酰胺键、肽键中的至少一种。

进一步，所述肽键为溶酶体蛋白酶、磷酸酶、硫酸酯酶等酶响应肽键或者其相关位点。

进一步，所述ApoA1短肽的序列最少包括Ac-CDDGFAEKFKEAVKDYFAKFWD片段或GFAEKFKEAVKDYFAKFWD片段。

本发明提供的ApoA1短肽和微管蛋白抑制剂的偶联物的制备方法如下：

以连接子为二硫键为例，包括以下步骤：

①D-巯基吡啶中间体的制备

称量微管蛋白抑制剂及二硫二吡啶，混合溶解，恒温搅拌充分反应后，收集反应液，去除杂质，分离产物，去除溶剂得到D-巯基吡啶中间体，反应方程式如下式：

②偶联物的制备

称量ApoA1短肽和D-巯基吡啶中间体，混合溶解，恒温搅拌充分反应后，收集反应液，去除杂质，分离产物，去除溶剂得到偶联物，反应方程式如下式：

上述ApoA1短肽和微管蛋白抑制剂的偶联物的制备过程中：

步骤①中，所述a为2,2'-二硫二吡啶、酰氯、丁二酸、2-(2-吡啶基二硫基)乙胺盐酸盐中的任意一种。

步骤①、②中，所述溶液为甲醇、乙腈、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种。

步骤①、②中，去除杂质分离产物的方法为萃取、透析、超滤、制备液相、色谱法中的任意一种。