[发明专利]醛糖还原酶抑制剂作为制备治疗或预防药物性耳聋药物的应用

说明书

本发明公开了一种醛糖还原酶抑制剂作为制备治疗或预防药物性耳聋药物的应用。本发明中首次将醛糖还原酶抑制剂依应用于预防或治疗药物性耳聋中，经试验表明，醛糖还原酶抑制剂可以减轻顺铂诱导的醛糖还原酶活性增高。其中，依帕司他和顺铂共同培养耳蜗外植体，发现不同浓度的依帕司他(10/50/100μM)对顺铂引起的毛细胞损伤都有保护作用。依帕司他用于小鼠顺铂急性耳毒性模型，可以缓解顺铂诱导的听力损失。并且发现银椴苷作为新的醛糖还原酶抑制剂同样具有缓解顺铂诱导的听力损失的性能，具体的，银椴苷应用于新生鼠耳蜗离体培养时，银椴苷在P2新生鼠耳蜗离体培养中显示出对耳蜗毛细胞(HCs)和螺旋神经元神经节(SGN)的保护作用。

技术领域

本发明涉及治疗或预防药物性耳聋药物技术领域，特别是涉及醛糖还原酶抑制剂作为制备治疗或预防药物性耳聋药物的应用。

背景技术

听力损失是一项全球性的健康问题，根据2021年世界卫生组织(WHO)的报告，超过15亿人口，占全球人口的20.3％，受到听力损失的影响。导致听力损失的主要原因包括听觉创伤、遗传变异以及耳毒性药物等因素。

顺铂是一种广泛用于癌症治疗的化疗药物，但其引起的药物性听力损失的严重影响治疗后的生活质量。已有研究表明，顺铂诱导耳毒性的机制主要涉及氧化还原稳态的失衡、炎症的过度激活等。耳蜗听觉感受器(Corti)是主要的感音结构，在听觉形成中起至关重要的作用，其中耳蜗毛细胞(HC)、支持细胞(SC)和螺旋神经节神经元(SGN)是形成感音功能的关键。铂类药物可以通过血液-内淋巴屏障进入内耳，并通过CTR1、OCT2和MET等多个跨膜通道进入感觉毛细胞，导致线粒体DNA损伤和毛细胞死亡。此外，支持细胞和螺旋神经节神经元也容易受到顺铂耳毒性的影响。尽管已经进行了一些临床前和临床试验探索能够预防或治疗顺铂引起的听力损失的药物，如抗氧化剂和抗炎药等，但大多数药物的有效性仍有限，迄今为止还没有临床批准的药物可以治疗或预防铂类药物引起的听力损失。因此，研究和开发更多的听力保护药物仍然具有重要意义。

醛糖还原酶(AR，aldose reductase)是多元醇途径中的限速酶，使用NADPH作为氢化物供体将葡萄糖底物转化为山梨醇。醛糖还原酶存在于许多组织和器官中，但其在正常生理条件下活性较低。然而，当受到糖尿病、肿瘤、组织缺血等刺激时，醛糖还原酶的活性显着增加。先前的研究表明，醛糖还原酶活性增加可导致糖尿病周围神经损伤，糖尿病肾病和心脏缺血再灌注损伤等并发症。在外周神经损伤中，醛糖还原酶抑制剂可能具有以下作用：1)抗炎作用：外周神经损伤常伴有炎症反应，而醛糖还原酶抑制剂可能通过减轻炎症反应来发挥保护作用。它们可能抑制炎性介质的释放，减少炎症细胞的浸润，从而减轻神经组织的炎症损伤。2)抗氧化作用：外周神经损伤会导致氧化应激，增加自由基的产生，损伤细胞和组织。醛糖还原酶抑制剂可能通过减少氧化应激和自由基的生成，保护神经组织免受氧化损伤。3)神经保护作用：醛糖还原酶抑制剂可能通过多种机制对神经组织起到保护作用。它们可能减少神经细胞凋亡，促进神经细胞的再生和修复，增强神经组织的抗损伤能力。其中依帕司他是一种已上市的醛糖还原酶抑制剂，主要用于治疗糖尿病其并发症用于改善糖尿病并发的末梢神经障碍和神经病变等。然而目前为止没有关于醛糖还原酶在耳科领域的研究。

迄今为止，还没有临床批准的药物可以治疗或预防铂类药物引起的听力损失。因此，对醛糖还原酶的抑制为预防听力损失的一种有希望的作用靶点，醛糖还原酶抑制剂是否能发挥治疗或预防听力损失的作用，是本领域技术人员凾待研究的问题。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的对治疗或预防药物性耳聋的药物的研究不足，而提供一种醛糖还原酶抑制剂作为制备治疗或预防药物性耳聋药物的应用。

本发明的另一目的，提供一种治疗或预防药物性耳聋的药物。

为实现本发明的目的所采用的技术方案是：

一种醛糖还原酶抑制剂作为制备治疗或预防药物性耳聋药物的应用。