[发明专利]6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的制造方法

说明书

本发明涉及的是一种制备6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的工艺方法，它是利用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物与亚硝基化剂在一种无机酸或有机强酸以及溴的存在下所进行的反应来制造的。

对于某些细菌抵抗β-内酰胺抗菌素的能力与这些细菌产生并分泌β-内胺酶（β-lacfamase）的能力之间联系的推测导致了人们对β-内酰胺酶抑制剂的大量研究工作。

由第7806126号荷兰专利申请已知，青霉烷酸1，1-二氧化物及其盐和酯具有实用的药物学性质，例如用作存在于细菌中的β-内酰胺酶之有效抑制剂。在上述荷兰专利申请中，叙述了一种通过青霉烷酸的氧化来制备青霉烷酸1，1-二氧化物及其盐和酸的工艺方法。

在第8001285号荷兰专利中叙述了另外一种制造青霉烷酸1，1-二氧化物的工艺方法。在该申请中，先使6-氨基青霉烷酸进行重氮化-溴化反应，随后将所生成的6，6-二溴青霉烷酸氧化成6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物并将后者脱卤而制得青霉烷酸1，1-二氧化物。

在第83200541号欧洲专利申请（公开号0093465）中，叙述了一种用6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物经重氮化一溴化反应制造6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物和6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物混合物的工艺方法。混合物中二溴代物的相对量通常为80-90%，一溴代物的相对量为10-20%。这样制得的含溴化合物混合物可以被还原成青霉烷酸1，1-二氧化物，例如按第83200542号欧洲专利申请（公开号0092286）所述的方法进行还原。

在上述第83200541号欧洲专利申请中，6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物与6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物的混合物是用6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物在溴化氢及溴存在下与一种亚硝基化剂反应而制得的。该反应是在-20℃与30℃之间的温度下，用至少等摩尔量的亚硝基化剂，在1-5当量的无机强酸或有机强酸存在下，在水和一种部分与水混溶或完全与水混溶的有机介质混合物中进行，该混合物为真溶液或为悬浮液，其中水的量为1-20%（体积比），水中含有溴化氢和溴，两者的量至少为等摩尔。还可使用某种有助于重氮化中间产物溴化的辅助试剂，辅助试剂与原料氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的摩尔比从10%到至少相等。在上述欧洲专利申请的各实施例中，尽管公开很完全，6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物与6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物的最大产率，以原料6-氨基青霉烷酸为基准计算则都不超过70%。

现已发现，将少量的醇添加到6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的重氮化一溴化反应混合物中，以制备纯6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物，能够得到的产率比欧洲专利申请83200541所述产率高得多。因此，本发明涉及的是一种用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物与亚硝基化剂在一种无机酸或有机强酸以及溴存在下进行反应来制造6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的工艺方法，其特征在于，反应混合物中有一种醇存在。

如果使用本发明所提出的工艺方法，则能以90%的产率来制造纯的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物，同第83200541号欧洲专利申请所述的工艺方法相比，本发明将溴化物的产量相对地提高30%左右。这意味着，在用旧工艺方法制备时，溴化物的成本要比用本发明的工艺方法制造的二溴代化合物高30%。本发明的实施例3和实施例6，作为例子说明了产率的增加。在所有其它反应条件相同时，添加少量甲醇使6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的产率从53%增加到90%。

另外，本发明工艺方法的回收步骤一般要比上述第83200541号欧洲专利申请中所述工艺方法的回收步骤更简单。在该欧洲专利申请中，必需用共沸蒸馏法或用真空蒸发法除去可与水混溶的溶剂，否则，若从水层中萃取产品就很困难。由于本发明的反应是可以在与水不混溶的溶剂中进行的，例如在二氯甲烷中进行，所以，就不再需要除去水溶性溶剂步骤，这对大规模化工生产来说是一个重要的特性。

本申请的另一个优点是，所制得的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物具有高的纯度。因此，最终所需的产品，即青霉烷酸1，1-二氧化物也就具有高的纯度。这是用于制造药物的化合物之重要特性。另外，用本发明的工艺方法所制得的是纯6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物，而且不混有6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物，这对最终产物产品质量也会产生好的影响。