[发明专利]带有次苯基的斯柏格埃林有关化合物的制备方法

说明书

本发明涉及新型的有关斯伯格埃林化合物及其制备方法。本发明特别涉及具有式（Ⅰ）的关于斯伯格埃林化合物及其盐类和含亚苯基的式（Ⅰ）的有关斯伯格埃林化合物及其盐类的制备方法。结构式（Ⅰ）如下：

式中R₁是可以被羟甲基取代的低级烷撑;X为氢原子或卤原子;m与n各为0或1～5的整数。该方法的特点是从受保护的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅱ）中去除保护基团。

式中R₁′是可以被羟甲基取代的低级烷撑，其中的羟基可以被保护;R₂是氨基保护基;R₂是被保护的氨基;X、m和n与上述定义相同。

斯伯格埃林（Spergualin）是本发明的发明者之一Umezawa及其同事从能产生斯伯格埃林（Spergualin）的芽胞杆菌属细菌培养滤液中分离出来的一个化合物。斯伯格埃林（Spergualin）具有下列结构式

斯伯格埃林（Spergualin）能抑制革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的生长。对小白鼠白血病L₁₂₁₀、白血病EL-4和Ehrlich癌、肉瘤180的治疗试验证明，它具有明显的抗肿瘤作用。因此斯伯格埃林（Spergualin）被认为是一种有希望的抗肿瘤药物（见JapanesePatentKokaiNo.48957/1982）。

Umezawa等还发现斯伯格埃林（Spergualin）衍生物，如在15位上酰化的化合物，也具有类似的作用（JapanesePateutKokaiNo.185254/1982和62152/1983）。

但是，斯伯格埃林（Spergualin）及其已知的衍生物在水中是不稳定的。

为寻找在水溶液中稳定并且保持高效的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物，发明人进行了各种研究。结果发现了通式（Ⅰ）化合物，它们具有较好的稳定性和生物活性，从而取得本发明的成就。

附图说明在毒性试验中，大白鼠体重下降的速率和服用本发明化合物天数之间的相互关系。

发明的化合物具有很好的抗肿瘤作用，毒性较低，并且在水溶液中很稳定。在水溶液中稳定对于制成水剂，如注射液，是十分重要的。因此，该类化合物被认为是有希望的抗肿瘤药物。

本发明的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅰ）详述如下：R₁是可以被羟甲基取代的低级烷撑，如甲撑、乙撑、甲代乙撑、羟甲基甲撑、1-羟甲基乙撑、2-羟甲基乙撑、1，2-二（羟甲基）乙撑、1-羟甲基甲代乙撑、2-羟甲基甲代乙撑、3-羟甲基甲代乙撑、1，2-二（羟甲基）甲代乙撑，1，3-二（羟甲基）甲代乙撑、2，3-二（羟甲基）甲代乙撑和1，2，3-三（羟甲基）甲代乙撑;X为氢原子或卤原子（如氯、溴、氟或碘）;m或n各为0或1～5的整数;通式（Ⅰ）中二个甲撑基可以处在苯环的邻、间或对位。

斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅰ）列举如下，此处GP、GMP、GPro和TAD分别为“guanidinophenyl”（胍基苯基）、“guanidinomethylphenyl”（胍基甲基苯基）、“guanidinopropyl”（胍基丙基）“triazadecane”（三氮杂癸烷）的缩写。

10-｛N-〔4-（3-胍基苯基）丁酰基〕甘氨基〕｝-1，5，10-三氮杂癸烷

10-｛N-〔4-（3-胍基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氧杂癸烷

10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷

10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝1，5，10-三氮杂癸烷

10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-β-丙氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷

10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-γ-氨基丁酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷

10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷

10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷

10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-β-丙氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷